164012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 18-metilén-adrosztánok előállítására
5 164012 6 3-etoxi-17-oxo-A3.5,18(18a).i8-homo-19-nor-androsztatriént. IR-spektrum: sávok többek között 1740, 1655, 1622, 1235, 1185 és 1175 cnT'-nél. 2. példa: 1,0 g nyers A3,5-3-metoxi-17-oxo-18-metilén-19-nor-androsztadiént keverés közben hozzáadunk 2,0 g lítiumacetaid-etiléndiamin-komplex 8 ml toluollal és 10 ml dimetilszulfoxiddal készített szuszpenziójához. További 15 ml dimetilszulfoxid hozzáadása után a reakdóelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk egymás után 4,0 g ammóniumkloridot és 20 ml vizet, éterrel felhígítjuk és a szokásos módon feldolgozzuk. A kivált amorf nyersterméket benzol-etilacetát (9,5:5) elegyben feloldjuk és 50-szeres súlymennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. Az így kapott tiszta A3 .5 -3-metoxi-17a-etinil-170-hidroxi-18-metilén-19-nor-androsztadiént (300 mg) 6 ml 90%-os ecetsav és 3 ml víz elegyében szuszpendáljuk és 20 percen keresztül 80C°-on melegítjük. A lehűlt reakdóelegyet vízzel összekeverjük, éter-metilénklorid (4:1) eleggyel kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat jéghideg hígított nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és metilénklorid-éter-elegyből kristályosítjuk. Tiszta A4 - 3-oxo-l 7a-etinil-17|3-hidroxi-18-metilén-19-nor-androsztént kapunk, melynek olvadáspontja 192-193 C° UV-spektrum: 241mu/e:15 100 IR-spektrum: sávok többek között 2,77, 3,04, 5,98 és 6,23 ju-nál. 3. példa: 8,5 g magnéziumforgács 140 ml abszolút éterrel készített szuszpenziójába gázalakú metilbromidot vezetünk, majd 300 ml abszolút tetrahidrofuránnal hígítjuk: az így előállított metilmagnéziumbromidoldathoz 3,5 g 3-etoxi-17-oxo-A3 ' 5 > 18 ( 18a >-18-homo-19-nor-androsztatriént adunk. A reagenskeveréket 4 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd 5 C°-ra lehűtjük, összekeverjük 21 g ammóniumkloriddal, végül jeges vízbe öntjük. A keveréket benzollal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat 30%-os ammóniumklorid-oldattal kétszer, majd vízzel ismét kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A maradékot 20-szoros súlymennyiségű alumíniumoxidon (III. aktivitású, bázisos) kromatografáljuk. Petroléter-toluol (50:50) elegyével eluálva 3-etoxi-17a-metÜ-17|3-hidroxi-A3,5,18(18a)- 18-homo- 19-norandrosztatriént kapunk. IR-spektrum: sávok többek között 3640, 1660, 1635, 1195, 1178 és 855cm_1 -nél. 4. példa: 1,85 g 3-etoxi-17a-metil-17|3-hidroxi-A3,5) 18(18a)-i8-homo-19-norandrosztatrién 18,5 ml 5 kloroformmal készített oldatát 0,11 ml tömény sósavval elegyítjük, majd 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reagenskeveréket kloroformmal hígítjuk, vízzel, jéghideg nátriumhidroxid-oldattal, majd ismét vízzel semlegesre mossuk. 10 A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos kivonatokat szárítjuk és vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kapott habot (1,5 g) 50-szeres súlymennyiségű szilikagélen kromatografájva 3-oxo-17a-metil-17|3-15 hidroxi-A4,18(18a)-i8-homo-19-nor-androsztadiént kapunk. IR-spektrum: sávok többek között 3600, 1665, 1620, 1210 és lQSOcnT'-nél. 5. példa: 1,50 g 3-etoxi-17-oxo-A3.5,18(18a).homo-19-norandrosztatriént 50 ml tetrahidrofuránnal készített 25 oldatát l,0g lítiumalumíniumhidrid 100 ml tetrahidrofurános szuszpenziójához csepegtetjük, keverés közben. A reagenskeveréket 1 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd 0C°-ra hűtjük le és egymás után óvatosan 30 4 ml etilacetát 10 ml tetrahidrofurános oldatával és 2 ml víz 10 ml tetrahidrofurános oldatával elegyítjük. Az oldhatatlan szervetlen csapadékot nátriumszulfát és diatomaföld alkalmazásával leszívatjuk, majd a szűrletet vízlégszivattyúval létesített vá-35 kuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket előzetes tisztítás nélkül az előző példában ismertetett eljárással hidrolizáljuk. Az így előállított nyers 18-metilén-19-nortesztoszteront 50-szeres súlymennyiségű szilikagélen végzett kromatografá-40 lássál és toluol-etilacetát (90:10) elegyével való eluálással tisztítjuk. A tiszta 18-metilén-19-nortesztoszteron 140-141 C°-on olvad. IR-spektrum: sávok: 3550, 1662, 1620, 1205, 1110, 1030 és 930cnT1 -nél. 6. példa: 50 g 3,17-dioxo-A4,18(18a).l8-homo-19-noran-50 drosztadién 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 20 mg lítiumalumíniumhidrid 2,5 ml tetrahidrofuránnal készített hűtött szuszpenziójához csepegtetjük. A reagenskeveréket nitrogénatomoszférában egy órán keresztül forrásig melegítjük, majd 55 körülbelül 3 C°-ra lehűtjük, végül egymás után 0,2 ml vízzel és 2,0 g nátriumszulfáttal keverjük össze. Az oldhatatlan maradékot leszívatással eltávolítjuk, majd a szűrletet vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kapott nyers 60 3,17-dihidroxi-A4 . 18 ( 18 a).l8-homo-19-norandrosztadiént (55 g) 3 ml abszolút benzol és 0,25 ml aceton elegyében oldjuk, majd 55 mg alumíniumizopropiláttal 16 órán keresztül 25 C°-on kezeljük. A hűtött reagenskeveréket összekeverjük 3,0 ml 2n 65 sósav-oldattal és metilénkloriddal kétszer extrahál-3
