163996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszimmetrikus 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavas-észterek előállítására koronária-tágító és vérnyomás-csökkentő hatás
3 163996 4 kinolil-, vagy izokinolil-, vagy piridil-, vagy furil-, vagy tenil-csoport, vagy egy helyettesítetlen, vagy egy rövidszénláncú alkoxi-csoporttal helyettesített piridil-csoport, vagy 2 rövidszénláncú alkoxi-csoporttal helyettesített pirimidil-csoport: Rí és R3 azonos, vagy különböző, mégpedig fenil-csoport, vagy rövidszénláncú alkilcsoport: R2 és R 4 jelentése különböző, mégpedig rövidszénláncú alkil-, alkenil-, vagy alkinil-csoport, ciklohexil'csoport, fenil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxi-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkü-csoport egy reakciólépésben és kiváló kitermeléssel állíthatók elő, ha II általános képletű aldehideket, mely képletben R jelentése megegyezik az előbbiekkel, III általános képletű j3-ketokarbonsavas észterekkel, mely képletben Rí és R2 jelentése megegyezik az előbbiekkel, és IV általános képletű enamino-karbonsavasészterekkel, mely képletben R3 és R4 jelentése megegyezik az előbbiekkel, víz vagy inert szerves oldószer jelenlétében, 30-200 C°közötti hőmérsékleten, reagáltatunk. Az új I általános képletű aszimmetrikus 1,4-dihidropiridin-származékok erős koronária-tágító és vérnyomás-csökkentő tulajdonságokkal rendelkeznek. Kifejezetten meglepő volt, hogy a találmány szerinti reakcióval az aszimmetrikus 1,4-dihidropiridin-származékok ilyen nagyfokú tisztaságban és ilyen jó kitermeléssel állíthatók elő, miután a technika mai állása szerint várható volt, hogy a találmány szerinti reakcióval a nem kívánatos szimmetrikus 1,4-dihidropiridin-származékok nagy mennyiségben keletkeznek. Ezt a véleményt különben az irodalom is alátámasztotta (Weissberger: „Chemistry of Heterocyclic Compounds", Pyridine and Derivatives, Part I, p. 502). A találmány szerinti eljárás tehát egy korábbi feltételezést dönt meg. A találmány szerinti eljárásnak, a kiváló kitermelés és a kívánt termék nagy tisztaságban való kinyerése mellett még egy lényeges előnye az, hogy ez az egylépéses eljárás csekély technikai ráfordítással, gazdaságos módon folytatható le. Kiindulási anyagként alkalmazott 3-nitrobenzaldehid, acetecetsavas-izopropilészter és aminokrotonsavas-metilészter reakcióját az f. reakcióegyenlet írja le. A találmány szerinti eljáráshoz alkalmazott kiindulási anyagok már ismertek, vagy ismert módszerek szerint állíthatók elő. Példaként a következőket említhetjük meg: Aldehidek: benzaldehid, 2-, 3- vagy 4-metoxibenzaldehid, 2-, 3- vagy 4-metilbenzaldehid, 3,4,5-trimetoxibenzaldehid, 2-izopropoxibenzaldehid, 2-, 3- vagy 4-klór-, bróm-, fluor-benzaldehid, 2-, 3- vagy 4-nitrobenzaldehid, 2-nitro-6-brómbenzaldehid, 2-nitro-4-klórbenzaldehid, 5 2,- 3- vagy 4-triíluormetil-benzaldehid, 2-karbetoxi-benzaldehid, 3-karbometoxi-benzaldehid, 4-karbetoxi-benzaldehid, a-, j3- vagy 7-piridinaldehid, 10 piridin-5-adehid, 4,6-dirnetoxi-pirimidin-5-aldehid, 2-, 3- vagy 4-ciánbenzaldehid, 2-metilmerkapto-benzaldehid, 4-metilmerkapto-benzaldehid, 15 2-metilszulfonil-benzaldehid, 1- vagy 2-naftaldehid, kinolin-2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-aldehid, furán-2-aldehid, tiofén-2-aldehid és 20 j3-Ketokarbonsavas-észterek: acetecetsavas-metilészter, acetecetsavas-etilészter, 25 acetecetsavas-propilészter, acetecetsavas-/a- vagy 0-/-metoxietilészter, acetecetsavas-/a- vagy j3-/-propoxietilészter, 30 acetecetsavas-allilészter, acetecetsavas-propargilészter, benzoilecetsavas-etilészter. Enamino-karbonsavas-észterek: 35 j3-aminokrotonsavas-metilészter, |3-aminokrotonsavas-etilészter, |3-aminokrotonsavas-propilészter, /3-aminokrotonsavas-izopropilészter, 40 |3-aminokrotonsavas-propargilészter, 0-aminokrotonsavas-ciklohexilészter, j3-etil-j3-aminoakrilsavas-etilészter. A találmány szerinti reakció lefolytatásához 45 oldószerként a víz és minden inert szerves oldószer alkalmazható. Ilyenek előnyösen például az alkoholok, mint metanol, etanol, propanol: éterek, mint dioxán, dietiléter: vagy jégecet, piridin, dimetilformamid, dimetilszulfoxid vagy acetonitril. 50 A reakcióelegy hőmérséklete tág határok között változtatható. A reakciót általában 20 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján folytatjuk le. A reakció normál nyomáson vagy magasabb 55 nyomáson folytatható le. Általában normál nyomást alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás lefolytatásánál a reakcióban részt vevő anyagokat mindenkor körülbelül moláris mennyiségben alkalmazzuk. 60 A találmány szerinti új vegyületek gyógyszerként felhasználható anyagok, melyek széleskörű és sokoldalú gyógyászati hatásspektrummal rendelkeznek. Állatkísérleteknél vegyületenként a következő 65 fontosabb hatások voltak bizonyíthatók: 2
