163992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
3 163992 4 vegyületeket pedig ismert módszerek szerint állítjuk elő, például oly módon, hogy egy V általános képletű vegyületet — ahol R1 és X jelentése a megadott — egy VI általános képletű halogénketonnal - ahol R2 és R 3 jelentése a megadott és Hal halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent — reagáltatunk. A vegyületben még maradó aktív hidrogénatomot ezután a szokásos módon halogénatomra cseréljük és a keto-csoportot adott esetben reakcióképes származékává alakítjuk át. A találmány szerinti eljárás során (a II általános képletű halogén-származék és imidazol reakciójánál) hígítószerként előnyösen poláros szerves oldószert alkalmazunk. Ide tartoznak előnyösen a nitrilek, például az acetonitril, a szulfoxidok, például a dimetilszulfoxid, a formamidok, például a dimetilformamid, a ketonok, például az aceton, az éterek, például a dietiléter és a tetrahidrofurán, a nitroalkánok, például a nitrometán és az aszimmetrikus klórozott szénhidrogének, például a metilénklorid és kloroform. A találmány szerinti reakciót valamely savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Előnyösen az imidazolnak megfelelő mennyiségű feleslegét használjuk. De alkalmazhatjuk mindazokat a szerves savmegkötőszereket, amelyeket általában ismerünk, például rövidszénláncú tercier alkilaminokat vagy aralkilaminokat, például trietilamint vagy dimetilbenzilamint. A találmány szerinti eljárás esetében a reakcióhőmérséklet széles tartományban változtatható. Általában 20-150 C° között, előnyösen 80-120 C° között dolgozunk. Az eljárás során a II általános képletű vegyület 1 móljára előnyösen kb. 1 mól imidazolt és kb. 1 mól savmegkötőszert számítunk. Az I általános képletű vegyület izolálása céljából a reakcióelegyből az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot valamely poláros szerves oldószerben felvesszük. Ezután vizes extrakciót alkalmazunk a melléktermékként keletkezett imidazolil-hidroklorid eltávolítására, majd az oldatot szárazra pároljuk. A maradékból átkristályosítással megkapjuk a szabad bázist, ennek sóját pedig a megfelelő savval végzett szokásos kezelés után. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok néhány képviselőjét — példaként — az 1. táblázatban foglaltuk össze. 1. táblázat 1. [w-imídazol-l-il]-M2',6'-diklór)-fenoxi]-acetofenon 2. [co-imidazol-l-il]-[cj-(2'-klór)-fenoxi]--acetofenon 3. [l-imidazol-l-üHl-(4'-klór)-fenoxi]-3,3--dimetil-butanon-(2) 4. [ co-imidazol -1 -il] -[co-(2',4',5'-triklór)-fenoxij-acetofenon 5. [cj-imidazol-1-il]- [a>-(2',4'-diklór)-fenoxi]-4-klór-acetoferibn 6. [cj-imidazol-l-il]-[tj-(4'-klór)-fenoxi]-acetofenon-hidrát 7. [w-imidazol-l-il]-[w-(2',4'-diklór)-fenoxi]-acetofenon 8. [w-imidazol-l-il]-[o)-(3'-klór)-fenoxi]-acetofenon-hidrát 5 9. [w-imidazol-l-ü]-[6>(2'-klór)-fenoxi]acetofenon-hidrát 10. [w-imidazol-l-il]-[co-fenil]-[ío-(4'-klór)-fenoxi]-acetofenon 11. [co-imidazol-l-il]-[aj-(3'-klór)-fenoxi]-10 acetofenon 12. [ 1 -imidazol-1 -il]-[ 1 -(2',6'-diklór)-fenoxi]-3,3-dimetjl-butanon-(2) 13. [ 1 -imidazol-1 -il]-[ 1 -(2',5'-diklór)-fenoxi]--3,3-dimetil-butanon-(2) 15 14. [1 -imidazol- l-il]-[l <2',4'-diklór)-fenoxi]-3,3-dimetil-butanon-(2) 15. [l-imidazol-l-il]-[l<2'-klór)-fenoxi]-3,3-dimetil-butanon-(2) 16. [o>imidazol-l-ü]-[co-metü]-[a;-(4'-klór)-20 -fenoxij-acetofenon 17. [l-imidazol-l-ü]-[l-fenoxi]-3,3-dimetil-butanon-(2) 18. [l-imidazol-l-il]-[l-(4'-klór)-feniltio]-3,3--dimetil-butanon-(2) 25 19. [co-imidazol-l-il]-[cj<4'-klór)-feniltio]acetofenon Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek a következők: 30 [l-imidazol-l-il]-[l-(4'-klór)-fenoxi]-3,3--dimetil-butanon-(2) és [o;-imidazol-l-il]-[cj-(4'-klór)-fenoxi]:acetofenon-hidrát 35 valamint e vegyületek sói, különösen a hidrokloridok. Az új I általános képletű vegyületek, valamint e vegyületek farmakológiai szempontból alkalmas sói 40 erős antimikotikus hatással rendelkeznek. Széles hatás-spektrumot mutatnak élesztőkkel szemben, például a Candida vagy a Cryptococcus típusokkal szemben, penészgombákkal szemben, például az Aspergillus típusokkal és Dermatophyton genus 45 tagjaival szemben, így a Trichophytonnal, Microsporon-okkal és Epidermophyton-okkal szemben. A hatóanyagokat alkalmazhatjuk mind az ember-, mind az állatgyógyászatban. 50 Az embergyógyászat indikációs területeiként az alábbiakat említjük: Dermatomikózisok és szisztémás mikózisok, amelyeket a Trichophyton mentagrophytes és egyéb Trichophyton-fajták, Microsporon-fajták, Epi-55 dermophyton floccosum, sarjadógombák és kétfázisú gombák, valamint penészgombák okoznak. Különös figyelmet érdemelnek tehát azok a mikózisok, amelyeket az előbb említett kórokozók idéznek elő. 60 Az állatgyógyászatban a következő indikációs területeket említjük meg: mindenfajta dermatomikózis és szisztémás mikózis, különösen azok, amelyeket az előbb említett 65 kórokozók idéznek elő. 2
