163969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(delta-D-arabinofuranozil)-purin-származékok előállítására
5 163969 és X 2 rövidszénláneú monoalkil-amino-csoportot jelent, új anyagok. Különösen előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek a 2-es helyzetben hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmaznak; ezek redukálásával ugyanis igen értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek redukciója útján állítjuk elő, A Z védőcsoportokat katalitikus hidrogénezéssel, vagy vegyszeres redukcióval hasíthatjuk le. A katalitikus'hidrogénezést általában atmoszférikusnál nagyobb hidrogénnyomáson, Raney-nikkel vagy palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A vegyszeres redukció során redukáló rendszerként előnyösen alkálifém-ammónia elegyet, pl. nátrium és folyékony ammónia elegyét alkalmazzuk. " Szükség esetén a fenti módon kapott merkapto-vegyületeket ismert módon a megfelelő alkiltioHSzármazékokká alakítjuk. Alkilezőszerként pl. alkilíhalogenideket, így metiljodidot alkalmazhatunk; a reakciót dimetilszuifoxidban, vízmentes káliumkarbonát jelenlétében hajtjuk végre. A helyettesítetlen amino-csoportokat diazotálással és azt követő hidrolízissel alakíthatjuk hidroxil-csoporttá. Diazotáló reagensként pl. nátriumnitrit-sósav elegyet alkalmazhatunk; a hidrolízist vízzel végezzük. Ha az átalakítandó vegyület két amino-csoportot tartalmaz, diazotálással és azt követő hidrolízissel a 2-es helyzetű amino-csoportot alakíthatjuk hidroxil-csoporttá, míg a 6-os helyzetű amino-csoport megfelelő átalakítását enzimes úton, adenozin-dezamináz felhasználásával hajthatjuk végre. A hidroxil-csoport enzimes kialakítása során a 2,6-diamino-vegyületet szobahőmérsékleten káliumfoszfát-puff'er-oldatban (pH = 7—7,5) oldjuk, az oldathoz enzimet adunk, majd a reakcióelegyet fagyasztva szárítjuk, a termeket forró metanollal extráháljuk, és a metanolos oldatot bepárolj úk. A találmány szerint előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületéket állítunk élő, ahol R1 merkapto-csoportot vagy amino-csoportot és R2 hidrogénatomot vagy amino csoportot jelent, azonban ha R1 amino-csoportot jelent, R 2 csak amino-csoportot jelenthet. Ugyancsak előnyös az az eljárásváltozat, amelynek során az (I) általános képletű vegyületeket a korábbiakban ismertetett új (II) általános képletű vegyületekből állítjuk elő. A találmány szerinti,, eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: 2,6-Diamino-9-(/?-D-arabinofuranozil)-purin 10 g vízmentes 2,6-diamino-purin 150 ml frissen desztillált ecetsavanihidriddel készített szuszpenzióját erélyes keverés közben '70—80 C°-on tartjuk. A szilárd anyagot vákuumban leszűrjük és éterrel alaposan mossuk. Di- és tri-acetilézett vegyületek elegyéhez jutunk; op.: 5 244—250 C° (bomlás). A fenti terméket 100 ml tömény ammóniumhidroxid-oldatot tartalmazó 1 liter absz. metanolhoz adjuk. A lombikot 15 percig szobahőmérsékleten tartjuk, eközben az elegyet időn-10 ként keverjük. A szilárd anyagot vákuumban leszűnjük és 100 C°-on szárítjuk. 10,6 g (68%) 296—300 C°-on olvadó terméket kapunk, amelyet MMR-spektrum alapján azonosítunk. 16,0 g 2,6-diacetamido-purin, 20,6 g 2,3,5-tri-15 -O-benzil-a-D-arabinofuranozil-klorid, molekulaszita és száraz' metilénklorid elegyét 2 héten át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet celiten keresztül szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyers, olajos maradé-20 kot ciklohexánnal extraháljuk. 10,3 g (47%) nyers 2,6-diaoetamido-9-(2,3,5-tri-Q-benzil-i/3-D-arabinofuranozil)-purint kapunk. A termék dezacetilezését a következőképpen végezzük: 25 a) A terméket etanolos oldatban 2 mólekvivalens 1 n vizes nátriuamhidroxid-oldattal reagáltatjuk. A dezacetilezett vegyületet kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vá-30 kuumban lepároljuk. A kapott 2,6-diamino-9-, -(2,3,5-tri-0-benzil-'/?-D-arabinofuranozil)-purint kívánt esetben kristályosítjuk. b) Az acetilezett terméket nagymennyiségű bázissal kezeljük. Az oldatot 0,5 órán át 70—80 35 C°-on keverjük. A kivált terméket vákuumban leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 161— 162 C°-on olvadó 2,6-diamino-9-(2,3,5-tri-0-benzil-/?-D-arabinofuranozil)-purint kapunk. 200 ml folyékony ammóniáihoz 1 g 2,6-diamino-9-(2,3,5-tri-0-benzil-$-arabinofuranozil)-pu^ 40 rint adunk. A reakcióelegyhez kis részletekben addig adunk fémnátriuinat, amíg az elegy kék színe néhány percre állandósul, összesen 350 mg fémnátriumot használunk fel. Az elegyet néhány ammóniumklorid-fkristály hozzáadásával 45 elszíntelenítjük, majd az ammóniát nitrogénáramban elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml benzollal eldörzsöljük. Az oldhatatlan maradékot néhány ml vízben felvesszük, és az oldatot 50 ecetsavval semlegesítjük. 500 mg terméket kapunk-, amely vizes átkristályosítás után 257— 259 C°-on olvad bomlás közben. Ultraibolya spektrum sávjai: '-max- (pH = l): 253 mju, 290 myu; Ámax- (pH = 11): 257 mjx, 55 279 m/u. 2. példa: 2-Amino-6-merkapto-9-(/?-D-arabinofuranozil)-60 -purin 10 g 2-amino-6-metiltio-purin 125 ml ecetsavanihidriddel készített szuszpenzióját 1,5 órán át 130 C°-on keverjük. A reakcióelegyet eredeti 65 térfogatának felére bepároljuk, és a maradékot 3
