163959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosprorinok előállítására
163959 porttal védett II általános képletű vegyület jól oldódik különféle oldószerekben, a védőcsoport az acilezés után nagyon könnyen eltávolítható, és a termék hozama kitűnő. Mindamellett az ismert eljárások végrehajtására trialkilszililklorid,' N-trimetilszilildietilamin, hexametildiszilazán stb. nagy feleslegére van szükség oldószerként 60—90 C°-on vagy ennél magasabb hőmérsékleten hosszú ideig a II általános képletű vegyület trialkilszilil-származékainak előállítására, és a termék hozama nem mindig kielégítő. Ennélfogva ezek az eljárások az iparban nem váltak be. A II általános képletű vegyületek nemvizes oldószerben való könnyű oldódását lehetővé tevő, könnyen alkalmazható, acilezés közben nem változó, de utána eltávolítható védőcsoportra irányuló kutatásaink során azt találtuk, hogy a molekulában legalább egy C—O—Si kötést tartalmazó védőcsoport lényegesen jobb védelmet nyújt, mint a C—Si kötést tartalmazó szililcsoport, mint amilyen a szokásos trialkilszililkloridban van. A találmány tárgya iparilag előnyösen alkalmazható új eljárás cefalosporinok előállítására 7-aminocefalosporánsavnak az acilezésével. Az eljárás során a 7-aminocefalosporánsavat megvédjük egy legalább egy C—O—Si kötést tartalmazó szililvegyülettel, majd ezt a védőcsoportot acilezés után eltávolítjuk. A találmány értelmében a cefalosporinok előállítására egy II általános képletű aminocefalosporánsavat egy tercier amin jelenlétében III általános képletű szililhalogenidekkel reagáltatunk — ebben a képletben R4 és R 5 azonosak vagy különbözők lehetnek, és halogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-, halogén-(l—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, fenil-, fenoxi- vagy íenil-^(l—4 szénatomos)-alkoxi-csoportot jelentenek, R6 1—4 szénatőmos alkoxi-, fenoxi-, halogén-(l-—4 szénatomos)-alkoxi- vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkoxicsaportot jelent, és X halogénatomot jelent —, majd az így kapott reakcióterméket savmegkötőszer jelenlétében egy IV általános képletű karbonsav reakcióképes származékaival reagáltatjuk, — ebben a képletben R1, R 2 , R 3 és n a fenti jelentésűek —, és végül a reakcióterméket szolvolizáljuk. • • -' Az eljárásban tercier aminként például trialkilamin, N-metilpiperidin vagy N-metilmorfolin használhatók. A IV általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai többek között a savhalogenidek, savanfeidridek, szerves vagy szervetlen savakkal alkotott vegyes anhidridek, reakcióképes észterek, savazidok, savcianidok, reakcióképes savamidok, ezek közül különösen előnyösek a savkloiidok, vegyes savanhidridek, és a reakcióképes savamidok. A vegyes savanhidridek szubsztituált ecetsavval, alkilszénsavval, ariiszénsavval vagy aralkilszénsawal alkotottak lehetnek. A reakcióképes észterek például cianometilészterek, szutosztituált fenilészterek, szubsztituált benzilészterek és szubsztituált tiofenilészterek. A reakcióképes savamidok például N-acilszacharin, N-acilimidazol, N-acilbenzoilamid, N,N-diciklohexil-N-acilkarbamid vagy N-acil-5 szulfonamid. Ha a IV általános képletű vegyület valamely «-aminosav, akkor a végterméket jó hozammal kapjuk, ha a IV általános képletű vegyületet ciklikus anhidridként, például oxazolidil-2,5-dionként reagáltatjuk, vagy olyan ve-10 gyes savanhidridként, amelyben az aminocsoportot Schiff-bázis alakjában, például aldehidekkel, ketonokkal, '/>-diketonokkal, j8-ketosavészterekkel vagy ^-ketosávak mono- vagy diszubsztituált amidjaival megvédjük. A IV ál-15 talános képletű üt-aminosav hidrokloridja alakjában is alkalmazható. A reakcióban használt savmegkötőszer lehet trialkilamin, N,N-dialkilanilin, piridin és homológjai, kinolin és homológjai, N-alkilmorfolin, 20 N-alkilpiperidin, ezek közül különösen előnyösek a piridin, pikolin, lutidin vagy N,N-dimetilanilin. A találmány szerinti eljárás végrehajtására egy II általános képletű vegyületet alkalmas ol-25 dószerben, például kloroformban, széntetrakloridban, etilénkloridban, triklóretánban, acetonitrilben, tetrahidrafuránban, dioxánban, etilénglikoldimetiléterben, dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban szuszpendáljuk, a szuszpen- • 30 zióhoz hozzáadunk egy tercier amint, egy 0,5— 2,5 mól III általános képletű vegyületet tartalmazó oldatot, és csekély feleslegben egy savmegkötőszert, majd a keveréket néhány percig 20—90 C°-on tartjuk, és végül szofoahőímérsék-35 let alá hűtjük. A reakció rendkívül gyorsan lezajlik, és gél vagy víztiszta halványsárga oldat keletkezik. A III általános képletű vegyület ol\ dószerként a fent említett oldószereken kívül benzol, toluol, xilol vagy etilacetát is használ-40 hatók. Ezután a léhűtött vagy szobahőmérsékleten levő reakciáfceverékihez hozzáadjuk a IV általános képletű vegyület reakcióképes származékát, azt reagálni hagyjuk, majd hozzáadunk kevés 45 vizet és/vagy alkoholt, például metilalkoholt, etilalkoholt, . propilalköholt vagy hutilalköholt, hogy a szililszármazékot elbontsuk. Ezt a szolvolízist rendszerint szobahőmérsékleten vagy enyhe hűtés közben hajtjuk végre, visszaállítva 50 a karboxilesoport hidrogénjét vagy az amidocsoportot. Nagyon érdekes, hogy a találmány szerinti eljárásiban szükséges III általános képletű vegyület mennyisége rendkívül csekély, 0,5—2,5 55 mól a II általános képletű vegyülethez viszonyítva, és a IV általános képletű vegyület reakcióképes származékával végrehajtott acile^ zésnek nagy a hozama, és hogy a szililcsoport egyszerűen eltávolítható az oldószer hózzáadá-60 sával. Minthogy a III általános képletű vegyületet a reakciókeverékben jelenlevő csekély mennyiségű víz elbontja, ezt a vegyületet a sztöchiometrikusan szükségesnél valamivel nagyobb 65 mennyiségben alkalmazzuk. 2
