163955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolobenzodiazepin-származékok előállítására
3 163955 4 szolgálhat oldószerként. Ebben az esetben kívánatos zárt reaktorban dolgozni, hogy az ammónia ne párologjon el. Az ammóniát általában a II általános képletű vegyületekhez képest feleslegben alkalmazzuk. Ha hexametiléntetraminnal dolgozunk, a hexametiléntetramint a II általános képletű vegyületekkel általában alkalmas oldószer jelenlétében, 0—200 C° hőmérsékleten, előnyösen 10. Ca-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten reagáltatjuk. Megfelelő oldószerek az alkoholok, például a metilalkohol, etilalkohol, propil- vagy izopropilalkohol vagy n-butanol, az aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol, vagy o-, m- vagy p-xüol, a halogénalkánok, például a kloroform vagy diklórmetán. Az alkalmazott ihexametiléntetramin menynyisége általában 1—10, előnyösen 1—4 mól a mólnyi mennyiségű II általános képletű vegyületekre számítva. Ha a II általános képletű vegyületekbein X jelentése klór- Vagy brómatom, közvetlenül reagáltatjuk ammóniával vagy hexametiléntetraminnal, alkálifémjodid, például nátriumjodid vagy káliumjodid jelenlétében, amely fémsó gyakran gyorsítja a reakciót és jó eredményt biztosít. Az ily módon előállított I általános képletű vegyületeket például a reakcióelegyet bepárolva, a' maradékhoz vizet adva, majd alkalmas oldószerrel, például kloroformmal, diklórmetánnal, etilacetáttal stb. extrahálva választhatjuk el. Az I általános képletű vegyületek kívánt esetben savaddíciós sóikká, például hadrokloridjaikká, szulfátjaikká, foszfátjaikká, oxalátjaikká, málonátjaikká, szukcinátjaikká, tartarátjaikká, malátjaikká, palmitátjajkká stb. alakíthatók át á szokásos módon. A fent említett reakcióban a II' általános képletű közbenső termékek keletkeznek, amelyek képletében R1 csoport, valamint az A és B gyűrűk, jelentése az előzőekkel megegyező, az Y pedig —NH2 -csoportot vagy N4 + i(CH 2 )6-X~ csoportot jelent, ami néha el is különíthető, ha a reakciót viszonylag alacsony hőmérsékleten, például 30 C° alatt végezzük. Mivel a közbülső termékek melegítéssel könnyen átalakítható I általános képletű vegyületekké, e vegyületeket általában a közbenső termék elkülönítése nélkül állítjuk elő. Az intermedier azonban elkülönítés után is átalakítható I általános képletű vegyületekké. Maguk a ír általános képletű vegyületek új vegyületek és azokat úgy állítjuk elő, hogy a III általános képletű vegyületeket, melyekben R1, valamint az A és B gyűrűk jelentése a fent megadott, valamely monohalógénecetsav reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd a kapott halogénacetÜezett terméket gyenge savval kezeljük. Monohalógénecetsav reakcióképes származé-' ka például egy XCH2COQH általános képletű monohalógénecetsav — amely képletben az X jelentése a már leírtakkal azonos — savhalogenidje vagy savanhidridje. A monohalógénecetsav savhalogenidje elsősorban a monobrómacetilbromid és a monoklóracetilklorid, a monohalógénecetsav anhidridjeként a monoklórecetsav-. anhidrid és a monobrómecetsavanhidrid émlít-5 hető. A III általános képletű vegyületeket és a monohalógénecetsav reakcióképes származékát általában megfelelő oldószer jelenlétében, jéghűtés közben, vagy' az oldószer forráspontja 10 alatti hőmérsékleten reagáltatjuk. Minden olyan oldószer alkalmazható, amely nem gátolja a reakciót, de célszerűen kloroformot, diklóretánt, étert, benzolt, dimetilformamidot, piridint ecetsavat, monoklórecetsavat stb. alkalmazhatunk. 15 Kívánt esetben a fenti oldószerek vízzel alkotott elegye is alkalmazható. Semleges oldószer alkalmazása esetén a reakciót előnyösen meg-, felelő savkötőszer, például nátriumihidrogénkarbonát, nátriumkarbónát, káliumhidrogénkarbo-20 nát, káliumkarbonát, piridin, trietilamin, imidazol, 2-metilimidazol stb. jelenlétében végezzük. Abban az esetben, ha miidazolokkal, például imidazollal vagy 2-metilimidazollal dolgozunk, először a megfelelő halogénacetilimidazol 25 keletkezik, majd az így keletkezett halogén- . acetilimidazol reagál a III, általános képletű ve-. gyületekkel. Ezért a reakciót úgy végezzük, hogy vagy a III általános képletű vegyületek' ' és az imidazol elegyéhez adjuk a monohalogén-30 ecetsav reakcióképes származékát, vagy először a monohalógénecetsav reakcióképes származékát kezeljük imidazollal, aimkoris a- halogénacetilimidazolt kapunk és ezután adjuk a III általános képletű vegyületeket a halogénacetilimid-35 azolhoz. Ez utóbbi reakció termékei olyan IV általán nos képletű monohalogénacetil vegyületek, ahol Hal jelentése a fent megadott, és R jelentése pedig a megfelelően szubsztituált 3-amino-3,4-40 -dihidro-4-hidroxi-4-fenil-kinazolin csoport. E vegyületek szerkezete aszerint változik, hogy 1 mól III általános képletű vegyületej 1, 2 vagy 3 mól reakcióképes monohalogénecetsav^származékkal reagáltatunk. 45 Noha a IV általános képletű vegyületek .kémiai szerkezete még nem ismeretes, valamennyi mono-, di- és tri-monohalogénacetil vegyület egyaránt alkalmazható az alábbi reakcióban, amely azonos termékeket eredményez. 50 : A mono-, di- vagy tri-monohalogénacetil vegyületek vagy ezek kettős vagy hármas elegyeinek reakciókörülményeit illetően azt tapasztal. tuk, hogy a mono-monohalogénaoetil vegyületet 55 viszonylag enyhe körülmények között kaptuk, míg a di- vagy tri-monohalogénacetil vegyületet a reakció feltételeitől függően kaptuk. A ka-, ' patt reakcióelegyet vagy a IV általános képletű monohalogénacetil vegyületeket alkalmaz-60 zuk a további reakció során. A IV általános képletű vegyületek könnyen elválaszthatók az elegyből Önmagában ismert módszerekkel, például, ha a IV általános képletű vegyületek a feakcióelegyből kikristályosodnak, 65 szűréssel választhatók el. Másik módszer szerint 2
