163951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-11-trifluormetil-2,3-dihidro-1H,7H-kino [8,1-cd] [1,5] benzoxazepin-származékok előállítására

163951 6 [l,4]oxazepin-5-.propionsav 50 ml benzollal készült oldatát 5—l'0°-ra hűtjük, majd keverés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,6 g foszforpentaklorid 25 ml benzollal készült oldatát. Az oldatot 40 percig 25°-on, majd további 20 percig 40—50°-on keverjük, 10 percig 55°-on tartjuk, 10°-ra hűtjük, és kéverés közben hozzácsepegtetjük 12,0 g vízmentes ón(IV)-klorid 20 ml benzollal készült oldatát. A reakoiókeveréket 20 percig 10°-on és 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml étert és utána 10 ml tömény sósavat, végül 100 ml vizet adunk hozzá. Tíz percig tartó erőteljes keverés után a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat mossuk, szárítjuk,' szűrjük és bepárolva 6,9 g' maradékot kapunk. 2-Propanolból átkristályosítva 4,3 g terméket nyerünk. Olvadáspontja 140—142°. c) 2,3-Dihidro-l 1-trifluormetil-lH,7H-kino[8,l-cd][l,5]benzoxazepin-3-ol 9,6 g 1,2-dihidro-l 1-trifluormetil-3H,?H-kino[8,l-cd]{l,5]benzoxazepin-3-on 200 mai' dioxánnal készült oldatát 10°-ra hűtjük, és 3 perc alatt hozzáadjuk 1,2 g nátriumbórhidrid 60 ml 25%os vizes dioxánnaL készült oldatát, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, és utána gőzfürdőn melegítjük. Amikor a reakciókeverék hőmérséklete 60—65°-ot ér el, a keverék színtelenné válik. 10°-on keverés közben hozzáadunk 1000 ml hideg 2%-os sósavat. A kivált anyagot szűrőn elválasztjuk, 200 ml vízzel mossuk, és megszárítva 9,3 g piszkosfehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 120—124°. 50 ml benzol és 150 ml ciklohexán elegyéből kétszer átkristályosítva 8,6 g cím szerinti karbinol-vegyületet kapunk. Olvadáspontja 127—129°. d) 3-Klór-2,3-dihidro-l 1-trifluormetil-lH,7H-kino [8,l-cd]fl ,5]benzoxazepin 6.0 g 2,3-dihidro-l 1-trifluormetil-lH,7H-kino[8,l-cd}[l,5]benzoxazepin-3-ol 100 nil benzollal készült oldatához hozzáadunk 4,0 g vízmentes kalciumkloridot, a reakciókeveréken lassan vízmentes hidrogénkloridot buborékoltatunk át, majd megszűrjük, és a szűredéket csökkentett nyomáson bepárolva 5,86 g szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja 115—118°. 1,6 g ilyen nyers terméket 120 ml 30—60° forráspontú petroléter és 6 ml vízmentes etanol elegyében oldunk. Az oldatot lehűtve 1,25 g tiszta termék válik ki: Olvadáspontja 122—124° (bomlik). e) 2,3-Dihidro-3- [4-.(2-hidroxietil)-l-piperazinil]-ll-trifluormetil-lH,7H-kino[8,l-cd][l,5]benzoxazepin-maleát (1:2) 4.1 g 3-klór-2,3-dihidro-ll-trifluormetil-lH,7H-kino[8,l-cd]i[l,5]benzoxazepin 30 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadjuk 3,3 g 1-piperazinetanol 30 ml kloroformmal készült oldatát. A reakciókeveréket 7 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A száraz maradékhoz 200 ml desztillált vizet' adunk, és egyszer 100 ml, kétszer 50 ml ben-5 zollal extraháljuk. Az egyesített benzolos kivonatot 100 ml vízzel, majd kétszer 100—100 ml 5%-os sósavval mossuk. Az egyesített savas kivonatot hűtjük, meglúgosítjuk, és egyszer 150 ml, kétszer 50 ml benzollal extraháljuk. Az 10 egyesített benzolos kivonatokat mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepárolva 2,5 g száraz maradékot kapunk. Ezt 15 ml forró etanolban oldjuk, hozzáadjuk 1,7 g maleinsav 10 ml forró etanollal készült oldatát, és lehűtjük. A kivált 15 kristályos terméket szűrőn elválasztjuk, és megszárítva 3,4 g szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 147—154° (bomlik). Etanolból, majd acetonitrilből átkristályosítva 2,5 g terméket kapunk. Olvadáspontja 161—163° (bomlik). 20 2. példa: 2,3-Dihidro-3-'(4-metilpiperazinil)-ll-trifluormetil-1H, 7H-kino[8,1-cd] [ 1,5] benzoxazepin-25 -maleát a) l,2-Dihidro-ll-trifluormetil-3H,7H-kino[8,1-cd] [l,5]benzoxazepin-3-on 30 64,0 g 5,ll-dihidro-7-trifluormetil-dibenz[b,e][l,4]oxazepin-5-propionsav 300 ml vízmentes benzollal készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 28,2 ml trifluorecetsaxanhidridet. A reakciókeveréket lassan felforraljuk, és visz-35 szafolyatás közben 15 percig melegítjük, majd az oldatot 2600 ml vízbe öntjük, és keverés közben 600 ml benzolt adunk hozzá. A benzolos réteget elválasztjuk, és a vizes fázist 200 ml benzollal egyszer extraháljuk. Az egyesített •40 benzolos kivonatokat mossuk, szárítjuk és szűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 62,0 g sárga szilárd anyagot kapunk. 2--Propanolból kétszer átkristályosítva 50,5 g fényes sárga kristályos terméket kapunk. Olva-45 dáspontja. 142—143,5°. b) 3-(4-Metilpiperazinil)-l 1-trifluormetil-lH,7H-kino[8,l-cd]i[l,5]benzoxazepin 50 14,4 g l,2-dihidrc-ll-trifÍuormetil-3H,7H-kino[8,l-cd]![l,5]benzoxazepm-3-on 100 ml toluollal készült oldatához 10,0 g frissen desztillált N-metilpiperazint és 0,5 g p-toluolszulfonsavat adunk, és a reakciókeveréket visszafolyatás köz-55 ben, Dean—Stark-vízleválasztó alkalmazásával 5 napig forraljuk; ezalatt 0,65 ml víz válik ki. További 10 g N-metilpiperazint adunk hozzá, és a forralást visszafolyatás közben még 6 napig forraljuk; összesen 1,0 ml víz válik ki. Az oldó-60 szert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot hexánban oldjuk, és az oldatot szűrjük. A szűredéket 400 ml-re bepárolva 14,0 g színtelen, kristályos anyag válik ki. Ebből 4,0 g-ot hexánból átkristályosítva 2,5 g 179—181° 65 olvadáspontú cím szerinti terméket kapunk. 3