163945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált cikloalkil-p-aminobenzoátok előállítására
5 163945 6 [2-(dietüaminometü)-cMohexU]-p-ammobenzoát-hidroklorid esetében a transz-L-izomer több mint kétszer olyan hatásos és fele olyan toxikus egérre, mint a transz-D,L-racemát. A IV általános képletű vegyület cisz- és 5 transz-izomerjei savaddiciós sóik frakcionált kristályosításával választhatók el. Mindkét sztereoizomernek két optikai izomerje van. Az optikai izomerek optikailag aktív savval való reagáltatással, majd a kapott sók frakcionált kristályosításával választ- 10 hatók el. Az elválasztott IV általános képletű cisz- és transz-izomerek rezolválására a bázist lúggal felszabadítjuk a hidrohalogenidjéből, majd valamely optikailag aktív savval reagáltatjuk, és a kapott 15 sókat frakcionált kristályosítással elválasztjuk. A IV általános képletű vegyület egyik izomerjét hidrogénezve az V általános képletű vegyület megfelelő izomerjéhez jutunk. A rezolválást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy 20 a III általános képletű alkohol cisz- és transz-izomerjét sóik különböző oldhatósága alapján elválasztjuk. Például az oxálsavas sóból III általános képletű transz-racemátot és III általános képletű cisz-racemátot kapunk. (A III általános képletű 25 transz-racemáthoz úgy is hozzájuthatunk, hogy a IV általános képletű transz vegyületet alkálikusan hidrolizáljuk, és ennek megfelelően a III általános képletű cisz-racemáthoz úgy juthatunk, hogy a IV általános képletű cisz vegyületet alkálikusan 30 hidrolizáljuk). A III általános képletű transz és III általános képletű cisz-izomer optikai izomerjei szétválaszthatok optikailag aktív savval, például dibenzoil-D-borkősawal való reagáltatással, majd a sóknak szelektív kristályosítással való elválasztása- 35 val. Az optikai izomerek szétválasztásának mértékét az optikai forgatás mérésével állapíthatjuk meg. Ezután a szétválasztott optikai izomerek külön észterezhetők p-nitrobenzoilhalogeniddel a IV általános képletű megfelelő izomerekké, ez pedig 40 hidrogénezéssel a megfelelő V általános képletű végterméket szolgáltatja. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás végrehajtását annak korlátozása nélkül. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban 45 adjuk meg. Az optikai forgatóképességet 1%-os metanolos oldatban mértük. 1. példa: 50 p-Aminobenzoesav-2-(dietilaminometil)-ciklohexilészter-hidroklorid a) 2-(Dietilaminometil)-ciklohexanon- 55 -hidroklorid Egy 2 literes lombikba betoltunk 109g dietilamin-hidrokloridot, 200 g ciklohexanont, 30 g paraformaldehidet és 400 ml jégecetet. A keveréket 60 keverés közben lassan 60°-ra melegítjük. A lezajló exoterm reakciót a reakciókeverék hűtésével szabályozzuk. A kapott oldatot 2,5 óra hosszat 70-75°-on melegítjük, majd lehűtjük, és 2,5 liter vízmentes étert adunk hozzá. A termék olajként 65 kiválik. Dekantálás után a visszamaradt olajat 300 ml vízmentes éterrel digerálva félig szilárd terméket kapunk. Ez+ további tisztítás nélkül felhasználjuk a b) szakaszban. b) 2-(Dietilaminometil)-ciklohexanol (cisz-transz izomer) Az a) szakaszban készült 43 g 2-(dietilaminometil)-ciklohexanon-hidrokloridnak 200 ml etanollal készült oldatát 1 g platinaoxid jelenlétében 3,5 att nyomáson Parr-készül ékben hidrogénnel rázatjuk. A hidrogénfelvétel 2 óra alatt befejeződik. A reakciókeveréket szűrjük, és a szűredéket csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékot vízben oldjuk, és nátriumhidroxiddal erősen meglúgosítjuk. A felszabadult bázist éterrel extraháljuk, és az oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Bepárlás és a maradék frakcionált desztillálása után a cím szerinti terméket kapjuk. Forráspontja 2 torr nyomáson 88-9 0C . Ugy is eljárhatunk, hogy az aminoketont nátriumbórhidriddel metanolban vagy lítiumaluminiumhidriddel tetrahidrofuránban redukáljuk az aminoalkohollá. c) p-Nitrobenzoesav-transz-2-(dietil-aminometil)-ciklohexilészter-hidroklorid 274,0 g (1,48 mól) p-nitrcbenzoilkloridnak 1,4 liter kloroformmal készült oldatát 20—25°-on tartva hozzáadunk a b) szakasz szerint készült 274,0 g( 1,48 mól) 2-(dietilaminometil)-ciklohexanolt. Az oldatot visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk és az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. A cisz- és transz-izomerből álló maradékot feloldjuk, 500 ml acetonitrilben, és éjjelen át kristályosodni hagyva 264 g (48%) transz-izomert kapunk. Olvadáspontja 183-185°. d) p-Aminobenzoesav-transz-2-(dietilamino-metil)-ciklohexilészter-hidroklorid 20 g p-nitrobenzoesav-transz-2-(dietilaminometil)ciklohexilészter-hidrokloridnak 250 ml etanollal készült meleg oldatához hozzáadunk 3 g 5%-os palládiumszenet. Ezután a keveréket 3,5 att nyomáson Parr-készülékben hidrogénezzük. A lehűlt keveréket szűrjük, és csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. Az olajos maradékot 500 ml éterrel digeráljuk. 35 g nyersterméket kapunk. Olvadáspontja 192-194°. Etanol és éter elegyéből és acetonitrilből való átkristályosítás után a termék 197-198°-on olvad. 2. példa: p-Aminobenzoesav-2-(dietilaminometil)-ciklo-pentilészter-hidroklorid a) 2-(Dietilaminometil)-ciklopentanon-hidroklorid 3
