163944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxigén és nitrogén-heteroatomokat tartalmazó gyűrűvel kondenzált, heteroatomon, illetve szénatomon szubsztituált kinazolinon származékok előállítására
3 A találmány szerint azt találtuk, hogy különösen az la általános képletű új kinazolin-származékok, mely képletben Rí, R2 , R3 és Z jelentése megegyezik az előbbiekkel és R' jelentése a hidrogénatomtól eltekintve megegyezik R jelentésével alacsonyabb toxicitással és fokozott gyulladásgátló tulajdonsággal rendelkeznek, amint azt az állatkísérletek igazolták. A 9-klór-2,3,6,10b-tetrahidro-6-metil-10b-fenil-5H-oxazolo(3,2-C)kinazolin-5-on például a patkányokon carrageninnel előidézett ödémával szemben kiváló gátlóhatással rendelkezik, míg toxikus szimptomák és 1000 mg/kg orális adagolásnál rejtett felületi vérzések nem mutatkoznak. A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló aktivitása nagyobb, mint az l,2-difenil-3,5-dioxo-4-(n-butil)-pirrazolidiné (fenilbutazon), továbbá a találmány szerinti vegyületek akut, szubakut és krónikus toxicitása sokkal kisebb, mint a fenilbutazoné. A találmány tárgya tehát eljárás új II általános képletű vegyületek előállítására. Ezen vegyületek kiváló gyulladásgátló hatással rendelkeznek. A találmány további tárgya eljárás egy vagy több kinazolin-származékot tartalmazó, gyógyászatilag alkalmazható készítmények előállítására. A találmány szerint az I. általános képletű kinazolin-származékok előállíthatók a II. általános képletű trihalogén-acetamidofenil-keton-származékokból, amely képletben Rí, R2» R3 és R jelentése megegyezik az előbbiekkel és Xt , X 2 és X 3 jelentése azonos vagy különböző halogénatom, valamely III. általános képletű amin-származékkal, vagy sójával végzett reakcióval, mely képletben Y és Z jelentése megegyezik az előbbiekkel. A II. általános képletű trihalogén-acetamidofenilketon-származékok előállíthatók például valamely megfelelő IV. általános képletű 2-aminofenil-ketonszármazék, melyben Rl5 R 2 , R 3 és R jelentése megegyezik az előbbiekkel trihalogénecetsawal vagy ennek egy reakcióképes származékával való reagáltatásával. A találmány szerinti I. általános képletű kinazolin-származékok előállítására a II. általános képletű trihalogén-acetamidofenil-keton-származékok és a III. általános képletű amin-származékok, vagy sóinak reakcióját oldószer vagy oldószerkeverékek jelenlétében folytatjuk le. (Ezen általános képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti.) A reakcióhoz alkalmazható oldószer pl.: a metanol, etanol, izopropanol, terc-butanol, Cellosolve, piridin, dimetilszulfoxid és dimetilformamid. A III. általános képletű amin-származék mint oldószer, feleslegben is alkalmazható. 4 Amennyiben a reakciót a III. általános képletű amin-származék sójával folytatjuk le, úgy a reakcióhoz előnyös szervetlen bázis, mint nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumkarbonát, vagy 5 káliumkarbonát, vagy szerves bázis, mint piridin, trietilamin, tri-n-propilamin vagy dimetilanilin alkalmazása. A reakció általában szobahőmérsékleten, de néha ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékle-10 ten is lefolytatható. Az előbbi eljárás szerint előállítható valamely Ib általános képletű kinazolin-származék, mely képletben 15 RÍ, R 2 , R 3 és Z jelentése megegyezik az előbbiekkel és Y' jelentése megegyezik Y jelentésével, azzal a feltétellel, hogy ez esetben R5 csak kis szénatomszámú alkil-csoport lehet, 20 átalakítható az Ic általános képletű, megfelelő N-helyettesített kinazolin-származékká, mely képletben 25 Rí, R 2 , R 3 , Y' és Z jelentése megegyezik az előbbiekkel és R' jelentése a hidrogénatomtól eltekintve megegyezik R jelentésével 30 valamely V. általános képletű vegyület reakcióképes észterével végzett reakcióval, mely képletben R' jelentése megegyezik az előbbiekkel. 35 Előnyösen alkalmazható reakcióképes észterek például a haloidsav-észter, mint klorid, bromid és jodid: szulfonsav-észter, mint p-toluolszulfonát és triklórmetán-szulfonát: kénsavészter, mint dimetilszulfát és dietilszulfát. 4Q Valamely Ib általános képletű kinazolin-származék és valamely V. általános képletű vegyület előbb említett reakcióképes észterének reakciója bázis jelenlétében, vagy másképpen az említett kinazolin-származék valamely bázissal képezett 45 bázikus fémsójának és valamely V. általános képletű vegyület előbb említett reakcióképes észterének reakciójával folytatható le. A reakcióhoz előnyösen alkalmazható bázisok például az alkálifém-hidridek, mint nátrium-hidrid 50 va Sy kálium-hidrid: alkálifém-amidok, mint nátrium-amid vagy kálium-amid: szerves lítium-vegyületek, mint butil-lítium vagy fenil-lítium: és alkálifém-alkoxidok, mint nátrium-metoxid, kálium -metoxid, nátrium-etoxid, kálium-etoxid vagy ká-55 lium-terc-butoxid. A reakció előnyösen szerves oldószerben, vagy oldószerkeverékben folytatható le. Megfelelő oldószerek például a benzol, toluol, xilol, dimetilformamid, dimetilacetamid, éter, tetrahidrofurán, diglim, 60 aceton és dimetilszulfoxid, valamint ezek keverékei. A reakció általában szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatható le. A találmány szerinti eljárással például a 65 következő kinazolin-származékok állíthatók elő: 2
