163935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás BISZ [2-(3,4-dihidroxifenil)-3- amino-propán-1-OL]-származékok előállítására
3 163935 4 Az I általános képletű vegyületeket a reakciókeverékből ismert módon elválaszthatjuk és tisztíthatjuk, és a szabad bázisokat ismert módon átalakíthatjuk savaddiciós sóikká és viszont. A kiindulási vegyületeket például a következőképpen állíthatjuk elő: A II általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rlf R 2 és A jelentése a fent megadott — úgy állíthatjuk elő, hogy III általános képletű vegyületeket - ebben a képletben Rí, R2 és A a fenti jelentésű, és R3 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent - adott esetben komplex fémhidridekkel redukálunk. A redukciót például iners oldószerben, pl. éterben, mint a dietiléter, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetoxietánban, hüumaluminiumhidriddel vagy aluminiumhidriddel, előnyösen szobahőmérséklet és 100 C° között végezhetjük^ és a reakcióidő 1/2 és 5 óra között van. A reakció során kapott IIc általános képletű vegyületeket - ebben a képletben A a Jfenti jelentésű, és R2 metil- vagy etilcsoportot és R* 1 benzilcsoportot jelent — ezután például a b) eljárásváltozatban leírt hidrogenolitikus debenzilezéssel a IIa általános képletű vegyületekké vagy az a) eljárásváltozatban leírt módon az étercsoportoknak hidroxilcsoportokká való átalakításával IIb általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át. A III általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy IV általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R2 és A a fenti jelentésű - V általános képletű vegyületekkel -ebben a képletben Rj és R3 a fenti jelentésűek -reagáltatunk. A reakciót például 20 és 100 C° között ekvimoláris mennyiségekkel, adott esetben iners oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban végezzük. Az I általános képletű vegyületeket és farmakológiailag elviselhető savaddiciós sóikat az irodalomban eddig még nem írták le. Ezeknek a vegyületeknek értékes farmakodinamikus tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként használhatók. Különösen bronchus-görcsöt oldó hatásuk van, amint azt az állatkísérletek is bizonyították. Macskákon 0,0002-0,01 mg/kg testsúly intravénásán beadott adagok a hisztaminnal kiváltott bronchus-görcsöt gátolták. Bronchus-görcsöt oldó hatásuk alapján a vegyületeket eldugult légzőszervek megbetegedéseinek, mint a bronchus-görcs, például asthma bronchiale kezelésére használhatjuk. Az alkalmazott adagok természetesen az anyagtól, a kezeléstől és a kezelendő állapottól függnek. Általában kísérleti állatoknál kielégítő eredményeket értünk el 0,05-0,15 mg/kg testsúly perorális adagokkal, amelyeket szükség esetén 2—3 részletben vagy retard formában adhatunk be. Nagyobb emlősállatok napi adagja 2-10 mg. A perorális beadásra alkalmas részadagok 0,5-5 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. Belélegzésre sprayt alkalmazhatunk, amely körülbelül 1,0% I általános képletű vegyületet tartalmaz alkalmas hordozóanyagok mellett. Különösen hatásosnak bizonyult például az 1,4- bisz- /2-[3-hidroxi-2-(3,4-dinidroxifenil)- 1-propilamino]-etil/-benzol és az N,N'-bisz-[3-hidroxi-2-(3,2-dfliidroxifenil)-l-propil]-heximetiléndiamin. Az I általános képletű vegyületeket, illetve fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikat maguk-5 ban vagy alkalmas gyógyszerkészítményekké farmakológiailag közömbös segédanyagokkal feldolgozva használhatjuk. Azok a kiindulási vegyületek, amelyeknek előállítását nem írtuk le, ismertek vagy ismert 10 módon, illetve az itt leírtakkal anológ módon vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban 15 adjuk meg. 1. példa: 20 N,N, -Bisz-{3-hidroxi-2-(3,4-dihidroxifenil)-l-propfl]-hexamétflén-diamin 13,0 g N,N'-bisz-[3-hidroxi-2-(3,4-dimetoxifenil> 1-propilj-hexametilén-diamint feloldunk 150 ml me-25 tilénkloridban, és -75°-ra lehűtjük. 30 g bórtribromidnak metilénkloriddal készült 1 mólos oldatát keverés közben olyan lassan csepegtetjük hozzá, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen -70° fölé. A keveréket lassan szobahőmérsékletre hagyjuk mele-30 gedni, az oldószert 5 óra múlva ledesztilláljuk, és a maradékot 1 óra hosszat 100 ml etán óllal visszafolyatás közben forraljuk. Az etanol ledesztillálása után a maradékot etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület dihidro-35 bromidjának olvadáspontja 86-88°. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 12,8 g 1,6-diaminohexánt, 60,0 g 3,4-dimetoxi-40 atropasav-etilésztert és 20 ml etanolt 3 óra hosszat 60°-on melegítünk. Az oldószer ledesztillálása után éterben oldjuk, 2n sósavval extraháljuk, a sósavas kivonatot 2n nátriumhidroxid oldattal hűtés közben meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az 45 éteres fázist nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékként kapott nyers N,N'-bisz[ 2-karbetoxi- 2-(3,4-dimetoxifenil)-l-etil]-hexametilén-diamint átalakítjuk naftáim-1,5-diszulfonáttá, amelyet etanolból átkristályosítunk. Olvadáspontja 50 176-179°. b) 50 g az a) lépésben kapott N,N'-bisz-[2-karbetox i- 2-(3,4-dimetoxifenil)-l -etil]-hexametilén-diamint 500 ml tetrahidrofuránban 7,6 g litiumaluminiumhidriddel 2 óra hosszat 70°-on redukálunk. Kevés 55 vízzel való bontás után szűrjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott N,N'-bisz-[3-hidroxi-2-(3,4-dimetoxifenil)-l-propil]hexametilén-diamint etilacetátból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 92-94°. 2. példa: N,N'-Bisz-[3-hidroxi-2<3,4-dimetoxifenil)-55 -1-propil] tetrametüén-diamin 2
