163913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(4'-amino-1'-TIO- vagy oxaciklohexán-4' karboxamido)- penicillánsav-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG iF^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. V. 26. (ME-1502) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1971.V. 28.(P21 26 532) Közzététel napja: 1973. VI. 28. Megjelent: 1975. III. 29. 163913 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/22 Feltalálók: Dr. Rogalski Werner okleveles vegyész, dr. Loebich Friedrich okleveles vegyész, dr. Jonas Rochus okleveles vegyész, dr. Wahlig Helmut okleveles biológus, dr. Bergmann Rolf állatorvos, dr. Hameister Walter mikrobiológus, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás 6-(4'-amino-l'-tio- vagy -oxaciklohexán-4'-karboxamido-)-penicillánsav-származékok előállítására 1 2 A találmány a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelő új 6-amino-penicillánsav-származékok - e képletben X oxigén- vagy kénatomot, 5 Rí és R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel — és fiziológiai szempontból ártalmatlan sóik előállítására vonatkozik. Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek a penicilinnel szemben érzékeny mikroorganizmusokra in vivo erősebben hatnak, mint az ismert hasonló penicillin-származékok. így például a 6-(4'-amino-1 '-tiaciklohexán-4'-karboxamido)-penicillánsav (A), e sav káliumsója (B) és a 6-(4'-amino-r-oxaciklohexán-4'-karboxamido)-penicillánsav (C) kórokozó mikroorganizmusok hosszú sora, közöttük a Pasteurella cuniculicida, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Shigella crusei, Salmonella newport és Klebsiella friedl. elleni minimális gátló koncentrációja 5-100-szor kisebb, mint az ismert 6-(a-fenoxibutiramido)-penicillinsavkáliumsó (V) ugyanilyen körülmények között mért 25 minimális gátló koncentrációja, (vö. J. Am. Chem. Soc. 82, 3934, 1960.) A fenti (A) és (B) vegyületek in vivo körülmények között 1,5-szöröstől 7-szeresig menően nagyobb hatást mutatnak (DC 50 -érték alakjában 30 10 15 20 mérve) Staphylococcus aureus „Gray", Streptococcus pyogenes, Salmonella newport és Escherichia coli ellen, mint a fent említett ismert (V) vegyület. Emellett az új vegyületek orális beadás esetén lényegesen jobban szívódnak fel a szervezetben, mint a fent említett ismert vegyület. Ezt kutyán mértük, az orálisan beadott hatóanyag renalis kiválasztásának meghatározása alapján: az (A) vegyület beadott mennyiségének 73%-a, a (B) vegyület beadott mennyiségének 42%^a volt az állat vizeletében kimutatható, ezzel szemben az összehasonlításul alkalmazott (V) vegyület esetében csupán az orálisan beadott mennyiség 8%-a volt a vizeletben kimutatható. A fenti tulajdonságok alapján az új vegyületek gyógyszerként előnyösen alkalmazhatók, különösen a bakteriális fertőzések leküzdésére. Emellett ezek az új vegyületek értékes kiindulóanyagok is további gyógyszerhatású termékek előállítására. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben X, Rí és R2 jelentése a fentiekkel azonos, amelynek során 6-amino-penicillánsavat vagy e sav valamely sóját valamely (II) általános képletű aminosavval - e képletben X, R! és R2 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — vagy ennek valamely funkcionális származékával reagáltatjuk és a kapott termékben adott esetben jelenlevő funkcionálisan módosított amino-163913
