163907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a prosztaglandinokkal analóg 7-[2-(3-hidroxialkil)-1-ciklopentil]- heptánsav-származékok hidrolizissel való előállítására
15 163907 16 anyagokkal keverve vagy bevonva alkalmazhatók. Beadhatók perorálisan, rektálisan és parenterálisan. Perorális beadásra szánt készítmények a tabletták, pilulák, diszpergálható porok és szemcsék. Ezekben a készítményekben egy vagy több hatóanyag legalább egy iners hígítóval, például kalciumkarbonáttal, keményítővel, alginsawai vagy laktózzal van keverve. A készítmények azonkívül szokás szerint más segédanyagokat, például hígítókat, mint a magnéziumsztearát, tartalmazhatnak. Perorális alkalmazásra szánt folyadékokként megemlíthetők az emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixirek; ezek szokásos hígítókat, például vizet vagy paraffinolajat tartalmazhatnak. Az iners hígítók mellett a készítmények segédanyagokként lágyítókat, továbbá szuszpendálószereket, aromákat, illatosító- és tartósítószereket is tartalmazhatnak. A perorálisan alkalmazható készítmények abszorbeáló anyagból álló kapszulák alakjában is lehetnek, például egy vagy több hatóanyagot segédanyaggal vagy anélkül tartalmazó zselatinkapszulák alakjában. A parenterálisan alkalmazható készítmények vizes vagy nem vizes steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Oldószerekként vagy szuszpendálószerekként megemlíthetők a propilénglikol, polietilénglikol, olajok, mint az olívaolaj, injektálható észterek, mint az etiloleát stb. Ezek a készítmények hígítókat, emulgáló- és diszpergálószereket vagy tartósítószereket tartalmazhatnak. A készítmények sterilizálhatok, például a baktériumokat visszatartó szűrökön való szűréssel, sterilizálószereknek a készítményekhez adásával, besugárzással vagy melegítéssel. Előállíthatók steril szilárd készítmények is steril vízzel való hígításra vagy más injektálható steril közeggel való hígításra. A készítmények hatóanyagtartalma változó lehet, de elégségesnek kell lennie a kívánt terápiás hatás kiváltására. Természetesen egyidejűleg különféle gyógyszeralakok is alkalmazhatók. Általában az injekciós készítmények hatóanyagtartalma legalább 0,025%, a perorális készítményeké 0,1% legyen. Az embergyógyászatban vérnyomáscsökkentő kezelésre általában injektálható készítményeket alkalmazunk. Intravénás perfuzióval testsúly-kg-ként 0,3—9,0 mg hatóanyag adható be, előnyösen napi három részletben 12-540 mg hatóanyag/kg testsúly adagban. A gyomornedvkiválasztás gátlására a készítményeket általában perorálisan adjuk be részletekben olymódon, hogy a napi adag 2,0-40 mg/kg testsúly. A következő példa szemlélteti egy gyógyszerkészítmény előállítását: 1 ml etanolban feloldunk 300 mg cisz-transz 7 - t3-hidroxi-2-(3-hidroxi-oktil)-ciklopentil]-heptánsav izomerkeveréket. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 50 mg nátriumkarbonátnak 12 ml vízzel készült oldatát. Ezután hozzáadunk 2 ml 9%-os vizes nátriumklorid-oldatot, úgyhogy a végső térfogat 15 ml lesz. Ezt az oldatot a baktériumokat visszatartó szűrőn való átbocsátással sterilizáljuk, és sterilen 1,5 ml-es adagokban betöltjük 5 ml-es ampullákba, úgyhogy minden ampulla 3 mg savat tartalmazzon nátriumsója alakjában. Az ampullák s tartalmát liofilizáljuk, és az ampullákat lezárjuk. Egy ampulla tartalmát kellő térfogatú vízben vagy fiziológiailag steril szérumban oldva injektálásra kész oldatot kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új 7-[2-(3-hidroxialkil)- l-ciklopentil]-heptánsav-származékok előál-15 lítására — ebben a képletben A karbonilcsoportot vagy hidroximetiléncsoportot, R1 3—8 szénatomos alkilcsoportot, R2 -OR 4 általános képletű csoportot jelent (ebben 20 a képletben R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent), R3 hidrogénatomot jelent, és m értéke 6 -és ha R2 hidroxilcsoportot jelent, a megfelelő 25 nem toxikus sók vizes oldatának előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében A hidroximetiléncsopor-30 tot jelent, és R1, R 2 , R 3 és m a fenti jelentésűek, egy XXXIII általános képletű vegyületet savval hidrolizálunk - ebben a képletben R1 ° adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-tetrahidropiranilcsoportot jelent, és R1 , R 2 és 35 m a fenti jelentésűek -, vagy b) olyan 11 általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A karbonilcsoportot jelent, és R1, R 2 , R 3 és m a fenti jelentésűek, egy XXXIV általános képletű vegyületet savval hidroli-40 zálunk - ebben az képletben a két R12 együtt etiléncsoportot jelent, és R1 , R 2 , R 3 és m a fenti jelentésűek —, majd adott esetben olyan I általános képletű 45 vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidroxilcsoportot jelent, az a) vagy b) eljárásváltozat termékét, ha annak képletében R2 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, egy bázissal hidrolizáljuk, 50 és adott esetben azokat a termékeket, amelyek képletében R2 hidroxilcsoportot jelent, vizes oldatban a megfelelő bázissal reagáltatva átalakítjuk vízben oldott farmakológiailag elfogadható alkálifém-, ammónium- vagy aminsóikká. (Elsőbbsége: 55 1971. május 26.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A hidroximetiléncsoportot jelent, és R1, R 2 , R 3 és m az 1. 60 igénypontban megadott jelentésűek, azzal jellemezve, hogy egy XXXIII általános képletű vegyületet savval hidrolizálunk — ebben a képletben R1 ° 2-tetrahidropiranil-csoportot jelent, és R 1 , R 2 és n az 1. igénypontban megadott jelentésűek, 65 majd adott esetben olyan I általános képletű 8
