163875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szintetikus húsaromák előállítására
163875 hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alku-, különösen metilcsoportot képvisel. A (IV) általános képletű vegyületek részben már ismertek, részben pedig az ismertekhez hasonló módon állíthatók elő, a megfelelő 4-helyettesített 3-tioszemikarbazidokból, vízmen- -tes hangyasawal illetve ecetsavanhidriddel vagy más rövidszénláncú alkánsav anhidridjével való melegítés útján. A (IV) általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű 2-halogénalkánsavakkal - e képletben Hal klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel, 10 hidrogénatom abban az esetben, ha a (IV) képletű vegyületben R, helyén metilcsoport áll, különben pedig metilgyök -nátriumacetát segítségével, valamely rövidszénláncú alkanolban, előnyösen etanolban, az alkanol forrpontján lefolytatott kondenzációja útján a (VI) általános képletű helyettesített N'-alkanoil- 2,4-tiazolidindion- 2-hidrazonokat - ahol R,, R2 és R3 jelentése megegyezik a (IV) illetve (V) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - kapjuk. A (IV) általános képletű 4-helyettesített 1-alkanoil- 3-tioszemikar- 20 bazidok helyett 1-alkanoil- 3-tioszemikarbazidok is alkalmazhatók és ebben az esetben a kapott (VII) általános képletű kondenzációs termékek - ahol R2 és R 3 jelentése megegyezik a (IV) illetve (V) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - molekulájába utólag vihetjük be az R, helyettesítőt, olymódon, hogy a (VII) általános " képletű vegyületet alkálifém-származékká alakítjuk és ez utóbbit valamely (VIII) általános képletű alkohol - ahol R, jelentése megegyezik a (IV) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, de metilcsoport csak abban az esetben lehet, ha a (VII) képletű vegyületben R3 helyén 30 hidrogénatom áll, különben pedig allil- vagy 2-metallilcsoportot képvisel - reakcióképes észterével reagáltatjuk. Az említett alkálifém-származékok előállítása pl. olymódon történik, hogy a szabad vegyületet dimetilformamidban, 0 C° és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten nátnumrúdriddel, lítium- vagy nátriumamiddal reagáltatjuk, 35 majd a kapott terméket ugyanebben a közegben, szobahőmérsékleten vagy mérsékelt melegítés közben reagáltathatjuk a (VIII) általános képletű alkohol reakcióképes észterével, pl. a megfelelő halogeniddel, mint metUjodiddal, allil- vagy 2-metalliljodiddal vagy-bromiddal, allil- vagy 2-metallilklorid- ^Q dal, valamely alkánszulfonsav- vagy arénszulfonsavészterrel, pl. a megfelelő metánszulfonsav- illetve p-toluolszulfonsavészterrel, vagy akár dimetilszulfáttal. Az említett eljárások bármely változata szerint kapott (VI) általános képletű vegyületeket az alkanoiicsoport lehasítása céljából valamely rövidszénláncú alkanolban, hidrogén- 45 klorid és adott esetben víz jelenlétében melegítjük, amikor is a (IX) általános képletnek megfelelő hidrazonokat - ahol R, és R3 jelentése megegyezik a (IV) illetve (V) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - kapunk. így pl. a (VI) általános képletnek megfelelő kiindulóanyagot körülbelül 15 un óra hosszat forraljuk valamely vízmentes rövidszénláncú alkanol, elsősorban etanol, vagy pedig metanol vagy propanol és abszolút éteres hidrogénkloridoldat elegyében visszafolyatás közben: a reakcióhoz alkalmazásra kerülő éteres hidrogénkloridoldatnak legalább annyi hidrogénkloridot kell tartalmaznia, amennyi elegendő a felszabaduló hidrazonnal 55 való sóképzéshez. Az említett reakcióközegből a kívánt (IX) általános képletű hidrazon hidroklorid alakjában fokozatosan kikristályosodik és a reakció befejeződése után lehűtés és adott esetben valamely, a hidrokloridnak a reakcióközegben való oldhatóságát csökkentő szerves folyadék, pl. petroléter fi„ vagy további dietiléter hozzáadása után szűréssel elkülöníthető. Éteres hidrogénkloridoldat helyett a megfelelő, vagyis az alkalmazott (VIII) általános képletű vegyülettel legalábbis egyenértékű mennyiségű tömény sósav is alkalmazható: ilymódon a reakcióközegbe megfelelő mennyiségű vizet is beviszünk. Ebben az esetben a reakciót előnyösen valamely 65 rövidszénláncú alkanolban, pl. etanolban, ennek forrpontján folytatjuk le. A (IX) általános képletű hidrazonok így kapott hidrokloridjai e reakcióközegben legalábbis részben oldódnak, elkülönítésük pl. vákuumban való bepárlás útján történhet. A hidrazonokat a hidrokloridokból a szokásos módon, pl. vízben való oldás, a számított mennyiségű bázis, pl. nátriumkarbonát vagy nátriumhidroxid hozzáadása és az olajszerű alakban kivált hidrazonnak valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel vagy oldószereleggyel. pl metilénkloriddal és/vagy petroléterrel való kioldása útján szabadíthatjuk fel és nyerhetjük ki. A (IX) általános kép létű hidrazonokból azután valamely (X) általános képletű izotiocianáttal - e képletben R, metilcsoportot képvisel abban az esetben, ha a (IX) képletű vegyületben R3 helyén ugyancsak metilcsoport áll, illetve allil- vagy metallilcsoportot képvisel, ha R3 helyén hidrogénatom áll -való reagáltatás útján a (II) illetve (Ha) általános képletű tioszemikarbazonokhoz jutunk. Ez a reakció előnyösen valamely, a reagáltatott hidrazinokkal szemben közömbös szerves oldószerben, pl. valamely rövidszénláncú alkanolban, mint metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban, éterszerű oldószerben, mint dietiléterben, dibutiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, szénhidrogénben, mint benzolban, toluolban vagy hexánban, vagy pedig halogénezett szénhidrogénben pl. kloroformban, szobahőmérsékleten vagy mérsékelten, pl. 100 C°-ig vagy az alkalmazott oldószer forrpontjáig terjedő hőmérsékleten folytatható le. A reakcióidő a kiindulóanyagok reakcióképességétől és az alkalmazott reakcióhőmérséklettől függően körülbelül 1/2 órától 24 óráig terjedhet. Az (I) általános képletű vegyületeknek a neopláziás állapotok kezelésére alkalmas napi adagja emlősállatok esetében 1 kg testsúlyra számítva 1 mg és 100 mg között lehet: e tartományon belül parenterális, különösen intramuszkuláris vagy szubkután alkalmazás esetén általában kisebb adagokat alkalmazunk, mint orális beadás esetében. Az (I) általános képletű vegyületek orálisan vagy rektálisan erre alkalmas adagolási egységek, mint tabletták, drazsék vagy kapszulák illetve végbélkúpok alakjában, parenterálisan pedig injekció-oldat alakjában kerülhetnek beadásra. Az orális alkalmazásra szolgáló adagolási egységek hatóanyagként általában 10-90% mennyiségi arányban tartalmazzák az (I) általános képletű azint. Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. valamely szilárd, poralakú vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, manittal, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá lamináriaporral vagy citrusvelőporral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombináljuk, adott esetben simitószerek. mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietílénglikolok hozzáadásával, és a kapott keveréket tablettákká vagy drazsémagokká sajtoljuk. Ez utóbbiakat pl. tömény cukoroldatokkal vonhatjuk be, amelyek még pl. arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhatnak: alkalmazhatunk bevonóanyagként valamely könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkot is. Az említett bevonóanyagokhoz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyagmennyiségek megjelölése céljából. Rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységekként, pl. végbélkúpok készíthetők, amelyek az (I) általános képletű azint valamely semleges zsíralapban eloszlatva tartalmazzák, továbbá zselatin-rektálkapszulák, amelyek hatóanyagot vagy annak valamely erre alkalmas sóját polietilénglikolokkal kombinált alakban tartalmazhatják. Az empullázott készítmények, amelyek parenterális, különösen intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután beadás céljaira alkalmazhatók, az (I) általános képletű, sóképzésre alkalmas azinnak valamely vízben oldódó, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazzák, előnyösen 0,5% és 10% közötti koncentrációjú vizes oldatban, adott esetben erre alkalmas stabilizálószerek és pufferanyagok kíséretében. Készíthetők ampullázott készítmények bármely (1) általános képletű azin erre alkalmas oldásközvetítő anyagok és/vagy emulgátorok segítségével készített vizes diszperzióival is. 2
