163875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szintetikus húsaromák előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja 1970. VII. 16. (GE-841) Elsőbbsége Svájc, 1969. VII. 17. (10 911/69) Közzététel napja 1973. VI. 28. Megjelent: 1975. VI. 7. 163875 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 91/18 C 07 d 91/16 Feltaláló dr. Meisels Alexander vegyész, Basel, dr. Schott Emilio vegyész, Riehen/BS, Svájc. Tulajdonos Ciba-Geigy AG., Basel, Svájc. Eljárás azinok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új azinok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Eddig nem voltak ismeretesek a csatolt rajz szerinti (I) általános képletű azinok; e képletben R allil- vagy 2-metallil-csoportot képvisel. Azt találtuk, hogy ezek az (I) általános képletű új azinok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek; e vegyületek gátolják a tumorok fejlődését, amint ez állatkísérletben szubkután vagy orális alkalmazás esetén pl. patkányon Walker-karcinoma, valamint ugyancsak patkányon a dimetilbenzantracén által kiváltott emlő-karcrnománál pannus-képződés hiánya esetén megállapítható volt. így pl. a találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek közül a 3-allil- 5-metil- 2,4-tiazolidindion és 3- metil- 2,4-tiazo lid ind ion és a 3-(2-metallü)- 5- metil-2,4- tiazolidindion 2,2'- azinja orális beadás esetén, összesen 15, egyenkint 100 mg/kg adagban 3 hét alatt 76-99%-ban gátolta a dimetilbenzantracén által kiváltott emlő-karcinoma fejlődését. Walker-karcinoma esetén a találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek szubkután beadás esetén 4 egymásra következő napon 100 mg/kg adagban, 52 illetve 38%-ban gátolták a tumor növekedését. A dimetilbenzantracénnel kiváltott emlő-karcinomában szenvedő patkányokat, amelyek a fentemlített állatkísérletben az (I) általános képlet szerinti új vegyületekkel való kezelésben részesültek, oftalmológiai módszerrel ellenőriztük. A huzamos ideig tartó utólagos megfigyelés folyamán sem találtuk az állatok egyikénél sem a cornea pannus-képződés általi károsodását, tehát a cornea granulációs szövet képződése folytán bekövetkező elhomályosodását. Az (I) általános képletű új vegyületek előállítása a találmány szerint olymódon történik, hogy 163875 10 15 20 25 30 35 a) egy (II) általános képletű vegyületet - e képletben R jelentése a fentivel egyező - vagy ennek tautomer alakjából képezett sót a (III) képletű glikolsavnak a hidroxilcsoporton képezett reakcióképes észterével, vagy b) egy (Ha) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fentivel egyező - vagy ennek tautomer alakjából képezett sót a (Illa) képletű tejsav hidroxil-csoporton képezett reakcióképes észterével reagáltatunk melegítés közben. Az (I) általános képletű azinok előállításához szükséges (II) illetve (IIa) általános képletű tioszemikarbazonok sóit pl. in situ állíthatjuk elő valamely bázisnak vagy valamely gyenge sav sójának, pl. nátriumacetátnak a hozzáadása útján. A reakciót pl. valamely rövidszénláncú alkanolban, mint etanolban, propanolban, izopropanolban vagy butanolban, 50 C° és 150 C° közötti, pl. az alkalmazott oldószer forrpontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le. A glikolsav illetve tejsav hidroxil-csoporton képezett reakcióképes észtereiként pl. halogénhidrogénsav- és szulfonsav-, különösen arénszulfonsav- vagy metánszulfonsav-észterek, pl. a megfelelő 2-halogén-, 2-arénszulfoniloxi- vagy metánszulfoniloxi-ecetsavak és -propionsavak jönnek tekintetbe. E reakcióképes észtereknek a karbonü-csoporton képezett funkcionális származékaiként pl. az anilidek és rövidszénláncú alkilészterék, vagyis a 2-halogén-. 2-arénszulfoniloxi- és 2-metánszulfoniloxi-, acetanilidek és propionanilidek illetve a megfelelő észterek kerülhetnek alkalmazásra. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő (II) illetve (Ha) általános képletű tioszemikarbazonok műszakilag előnyös módon állíthatók elő, valamely (IV) általános képletű 4-helyettesített 1-alkanoil- 3-tioszemikarbazidból kiindulva: e képletben R, metil-, allil- vagy metallilcsoportot,