163868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(dietilaminoetil)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzamid előállítására

3 163868 4 Kiviteli példa 2-metoxi-4-aminobenzoesav-metilészter (I) Keverővel, hőmérővel és egy csepegtető tölcsérrel felszerelt 2 literes lombikban 700 ml acetonban feloldunk 35 g (0,229 mól) p-amino-szalicilsavat. Amint az oldódás megtörténik, 33,6 g(0,6 mól) káliumkarbonátot viszünk hat adagban 2 1 /2 óra leforgása alatt az oldatba, miközben a reakcióelegyet rendkívül élénken keverjük. Ezt követően cseppenként 51 ml (0,54 mól) dimetilszulfátot adunk a reakcióelegyhez és a keverést további 3 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és eközben vízfürdőn gyengén melegítjük. A maradékhoz ezután 700 ml vizet adunk, a csapadékot leszívatjuk, vizzel mossuk és szárítószekrényben 50 C°-on szárítjuk. Ily módon 36 g (= 87%) (I) képletű vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 158 C°. 10 15 Ezután a reakcióelegyet 1,5 liter vízbe öntjük, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vizzel és alkohollal mossuk és 50 C°-on szárítjuk. Ily módon 24,5 g(90%) (III) képletű vegyületet kapunk, amely 177 C°-on olvad. N-(dietilaminoetil)- 2-metoxi-4-(p-toluol- szulfamido)-5- klórbenzamid (IV) Keverővel és hűtővel felszerelt 250 ml-es lombikba 145 ml toluolt, 21,5 g (0,0583 mól) (III) képletű vegyületet és 20,7 g (háromszor 0,0583 mól)' dietilaminoetilamint viszünk be és az elegyet 2 1/2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, szűrjük és a keletkezett csapadékot toluollal mossuk majd szárítószekrényben 50 Con szárítjuk. Ily módon 26 g (98,5%) (TV) képletű vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 144 C°. 2-metoxi-4-(p-toluoi-szulfamido) benzoesav-metilészter (II) Keverővel, hőmérővel és egy desztilláló kolonnával ellátott 1 liter űrtartalmú reakciódénybe beviszünk 36 g (0,198 mól) (I) képletű vegyületet, 42 g (0,26 mól) p-toluol-szulfokloridot, 400 ml toluolt és 2 g trietanolamint. Ezután rendkívül lassan 20 ml desztillátumot desztillálunk le 4 óra alatt, mimellett a hőmérsékletet a reakcióelegyben 115 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután lehűlni hagyjuk és éjszakán át kristályosítjuk. A reakciótelméket szűrés útján elkülönítjük, 200 ml 20%-os sósav-oldattal többször mossuk, majd a mosást vizzel addig folytatjuk, míg a mosóvíz pH-ja semleges kémhatásra nem utal. Szárítószekrényben 50 C°-on történő szárítás után 54 g (81,3%) (II) képletű vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 143 C°. 20 2-metoxi-4-(p-toluol- szulfamido)- 5-klór- benzoesav- metilészter (III) Keverővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt 250 ml űrtartalmú lombikba 24,5g (0,0732 mól) (II) képletű vegyületet és 50 ml ecetsavat viszünk be. Az ily módon kapott szuszpenzióba fél óra leforgása alatt szobahőmérsékleten cseppenként 5,2 g (0,0732 mól) klór 137 ml ecetsavval készített oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet még 3 óra hosszat keverjük, utána pedig éjszakán át állni hagyjuk. iO 35 40 N-(dietilaminoetil)- 2-metoxi-4-amino- 5-klór-benzamid (V) Egy reakciólombikba 10 g (IV) képletű vegyületet és 15 ml tömény 96%-os kénsavat viszünk be és a kapott elegyet egy óra hosszat vízfürdőn 60-70 C°-on melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük és tört jégre öntjük. Ezután a pH-t 35 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk be. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben szárítjuk. • Izopropanolból való átkristályosítás után 5 g (76%) (V) képletű vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 145-146 C°. Az N-(dietilaminoetil)- 2-metoxi-4-amino- 5-klór-benzamid egy nagyon hatásos szer gyomor- és bélbántalmak kezelésére, valamint az emésztési folyamatok befolyásolására. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás az (V) képletű N-(dietilaminoetü> 2^metoxi -4-amino- 5-klór-benzamid előállítására, a p-aminoszalicilsav észterezése és 0-metilezése, majd a 2-raetoxi-4-aminobenzoesavmetilészter 4-amino-csoportjának helyettesítése, klórozása és ezt követően dietilaminoetilaminnai végzett reakciója útján, azzal jellemezve, hogy a 2-metoxi-4-uninobenzoesav- metilésztert a klórozás előtt p-toluol-szulfonHvkloriddal reagáltatjuk, és végül a p-toluol-szulfonsavészter- csoport lehasításához a (IV) képletű N-(dietilaminoetil)- 2-metoxi-4-(p-toluolszulfamido)- 5-klór-benzamidot tömény kénsavban melegítjük. 2 db rajz A kiadásért felel: A Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 740.489, OTH, Budapest