163864. lajstromszámú szabadalom • Eljárárs 3-metilén-cefalosporin-származékok előállítására
15 163864 16 Az ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolban) 237 nm-nél (E=10,700> és 264 nm-nél (e=9000) mutat abszorpciós maximumokat. A C21 H, ,N 3 0 6 S 2 összetételre vonatkozó elemanalízis: Számított: 053,28; H^t,05; N=8,88%; Talált: 053,09; H*l,32; N=8,61%. 26. példa 4 csepp trietilamint tartalmazó 5 ml dimetilacetamidhoz 100 mg 3-metilén- 7-[2'-(a-tienil) -acetamido]-cefám- 4-kar- ,,, bonsva-p-nttrobenzilésztert adunk és az így kapott oldató« éjszakán át szobahőmérséklefen tartjuk. Ezután a reakciókeveréket víz-etilacetát keverékébe öntjük, az etüacetato* fázist elkülönítjük, 5%-os sósavval és vízzel mossuk, s magnéziumszulfáton szárítjuk. A szárított etilacetátos fázist szárazra pároljuk, s így fehér kristályok alakjában kapjuk a 1 5 3-metil- 7-(2'-(a-tienil)-acetamido|-A3 - cefém-4-karbonsav-pnitrobenzilésztert. 27. példa 20 15 csepp trietilamint tartalmazó 5 ml dimetilacetamidhoz 100 mg 3-metilén- 7-[2'-(a- tienil)-acetamido]-cefám- 4-karbonsavat adunk és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten tároljuk. A reakciókeveréket ezután víz-etilacetát keverékébe öntjük és pH-értékét 5%-os sósavval azonnal 2-re beállítjuk. •• Az etilacetátos fázist elkülönítjük, 5%-os sósavval és vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. A szárított etilacetátos fázist vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott termék az NMR-spektrum és a szilikagéles vékonyrétegkromatogram szerint 70% 3-metil- 7-[2'-(a-tienil)-aceta- ,, mido]-A3 -cefém- 4-karbonsav izomért tartalmaz. 28. példa 1 g 3-metilén -7-aminocefám- 4-karbonsavat 20 ml aceto- 3? nitrilben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz erélyes keverés közben 3 g N-(trimetilszilil)-acetamidot adunk. Az így kapott oldathoz 3 csepp trietilamint adunk és a reakcióoldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és pH-értékét sósavval 3,5-re beállítjuk. A 3-metil- 7-amino-A3 -cefém- 4-karbonsav (7-ADCA) a megsavanyított oldatból l kristályos csapadék alakjában válik ki. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 4 1. Eljárás az (I) általános képletű 3-metilén-cefam- származékok és e vegyületek (II) általános képletű 3-metil-A3-izomerjeinek előállítására, ahol hidrogénatomot 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, valamely "->0 karboxilvédőcsoportot, azaz előnyösen adott esetben nitrocsoporttal vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, vagy valamely gyógyászatilag elviselhető kationt jelent, R 5í jelentése pedig hidrogénatom vagy H-Cm H2 m -CO- általános képletű csoport, ahol m értéke 0-7 és ahol - az esetben, ha m értéke 1 -7 - a fenti alkilénlánc adott esetben rövidszénláncú alkoxi-, fenoxi- vagy fenilcsoporttal, tienilcsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal lehet szubsztituálva. azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű 3-tiometil-cef- 3-em- 4-karbonsavszármazékot, ahol R ésR, jelentése a fent megadott, R3 pedig benzoil-, 1 -4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxitiono-karbonil- vagy amidinocsoportot jelent, a) valamely inert oldószerben, hidrogén és hidrogénező fémkatalizátor jelenlétében, 25-45 C° hőmérsékleten, vagy b) legalább katalitikus mennyiségű dimetilformamid jelenlétében, 0-60 C° hőmérsékleten, az alábbi kémiai redukálós7crek: A alumíniumamalgán B cinksav jelenlétében C cinkamalgám sósav jelenlétében D cink,réz fémpár sav jelenlétében E króm(II) kationok sav jelenlétében valamelyikével, ahol az alkalmazott sav legalább 4,0 pKa értékű karbonsav vagy 0,5-5% koncentrációjú híg ásványi sav, redukálunk, és adott esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet izomerizáljuk. 2. Az 1. igénypont a.) eljárásváltozata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hidrogénező fémkatalizátorként Raney nikkelt alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont b.) eljárásváltozata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kémiai redukálószerként cinket alkalmazunk hangyasav jelenlétében. 4. Az 1. igénypont b.) eljárásváltozata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kémiai redukálószerként cinket alkalmazunk 0,5-5%-os sósav jelenlétében. 5. Az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet redukálunk, ahol R , - hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilgyök, 4-nitrobenzil-, 4-metoxibenzil-, 2,2,2-triklóretil-, trimetilszililcsoport, vagy gyógyászatilag elviselhető kation. 6. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 3-amidinotiometil- 7-(2'fenoxiacetamido)-A3 -eefém- 4-karbonsav belső sót: 3-metilmerkaptometil-7-|2'-(a- tienil)-acetamido]'A3 -cefém- 4-karbonsav-nátriumsót: vagy 3-benzoiltiometil-7-(2- amino-2'-fenilacetamido)-A3 -cefém- 4-karbonsavat redukáljuk. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 3-etoxitionokarboniltiometil-7-|2'-(c«-tienil)-acetamido]'A3 -cefém- 4-karbonsavat: 3-etoxitiono-karbonütiometil- 7-amino-A3 -cefém- 4-karbonsavat: 3-etoxitiono-karboniltiometil- 7-(5'-propionamino-5'karboxivaleramido) -A'-cefém- 4-karbonsavat: 3-etoxitionokarboniltiometil- 7-(5'-acetamido-5'- karboxivaleramino)A3 -cefém 4-karbonsavat: 3-etoxitiono- karboniltiometil-7-|2'-(2- metoxikarbonil- 1-metilvinilamino)- 2-fenilacetamido]'A3 -cefém- 4-karbonsavat: vagy a 3-szulfotiometil-7-|2'-(a-tienil)-acetamido|'A'-cefém- 4-karbonsav-dinátriumsót redukáljuk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely kapott (I) általános képletű 3-metilén- cefám- vegyületet - ahol R és R, jelentése az 1. igénypont szerinti nagv dielektromos állandóval rendelkező aprotikus oldószerrel és legalább 9,5 pK'a értékű tercier aminnal kezelünk. y. A 8. igénypont szermti eljárás toganatositasi módja, azzal jellemezve, hogy aprotikus oldószerként dimetilacetamidot és tercier aminként trietilamint használunk. 2 db rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó Igazgatója 740485, OTH, Budapest
