163864. lajstromszámú szabadalom • Eljárárs 3-metilén-cefalosporin-származékok előállítására
9 163864 10 vizes etanolban oldunk és 6 g Raney nikkel katalizátor jelenlétében éjszakán át szobahőmérsékleten, 3 atm nyomású hidrogéngázatmoszférában hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, miközben az etanolt ledesztilláljuk. A vizes koncentrátumhoz etilacetátot adunk és az elegy pH-értékét J n sósavval 2,5-re beállítjuk. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridból kristályosítva fehér kristályos termék alakjában kapjuk a 3-metilén-7- [2' -(a-tienil)- acetamido|-cefám-4- karbonsavat. 5. példa 1 g 3-benzoiltiometil-7- |2'- (a-tienil)- acetamido| -A3 -cefém-4- karbonsav-nátrium sót 50 ml víz és 50 ml etanol keverékében oldunk és az oldatot 6 g Raney nikkel katalizátor jelenlétében 12 órán át, szobahőmérsékleten, 3 atm nyomású hidrogénatmoszférában hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Ekkor a kiindulási anyag és a redukált termék, azaz a 3-metilén-7- |2'- (a-tienil)- acetamido |-cefám-4- karbonsavnátrium keverékét kapjuk. A termek összetételét vékonyrétegkromatográfiával állapítottuk meg 6. példa 770 mg 3-metiimerkaptometil-7- |2'-(a-tienil)-acetamido| -A3 -cefém-4-karbonsav- nátriumsót 50 ml víz és 50 ml etanol keverékében oldunk és az oldatot 2,3 g Raney nikkel jelenlétében 13 órán át. szobahőmérsékleten, 3 atm nyomású hidrogéngázban hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Az így kapott termék vékonyrétegkromatográfia szerint a kiindulási anyagnak és a redukált terméknek, a 3-metilén-7-|2'- (or-tienil)- acetamido|-eefám-4-karbonsav- nátriumsónak mintegy 50-50%-os keveréke. 7. példa 1 g 3-szulfotiometil-7- |2- (o-tienil)-acetamido) -A3 cefém-4-karbonsav- dinátriumsót 50%-os etanolban 6 g Raney nikkel jelenlétében. 3 atm nyomású hidrogéngázatmoszférában. szobahőmérsékleten, 16 órán át hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, etanollal mossuk, a szúrletet és a mosóetanolt egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot vékonyrétegen kromatografáljuk. A kromatogram szerint a redukált termék a 3-metilén -7- |2'(a-tienil)- acetamido |- cefám-4-karbonsav. amely nyomokban 3-metil- 7-|2" .- (a-tienil)- acetamido| -A3 -cefém-4-karbonsavat tartalmaz. A szilárd maradékot etilacetát-víz keverékében feloldjuk, az etilacetátos fázist elkülönítjük és 5%-os sósavval, majd vízzel mossuk. A mosott etilacetátos fázist magnézium szulfáton szárítjuk és vákuumban kb. 20 ml térfogatra bepároljuk. A tisztított termék, a 3-metilén-7- |2'- (ai-tienil)-acetamido)- eefám-4-karbonsav szobahőmérsékleten kikristályosodik. Olvadáspontja kb. 178 C X. példa 1,1 g 3-etoxitiono- karboniltiometil-7- |2' - (a-tienil) acetamido] -A'- cefém-4-karbonsav- benzilésztert 10U ml 50%-os vizes etanolban oldunk, 10 g Raney nikkelt adunk az oldathoz és a keveréket Parr-féle kisnyomású hidrogénező berendezésben szobahőmérsékleten, 3 atm nyomású hidrogéngázatmoszférában 18 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vizes maradékká bepároljuk. A vizes maradékot etilacetáttal extraháljuk és az extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk. A szárított extraktumot szárazra pároljuk és a szilárd maradékot kevés etilacetátból átkristályosítjuk. Fehér kristályos anyagot kapunk, amely az NMR-spektrum szerint 80% 3-metilén-7- [2' (oc-tienil)-acetamido]cefám- 4-karbonsav- benzilésztert tartalmaz. 9. példa 1,8 g 7- (D- a-hidroxi- a-fenilacetamido)- cefalosporánsav és 7 ml víz szuszpenziójához 2 n nátriumhidroxidoldatot adunk, amíg annak pH-értéke 7 lesz. Ehhez a semleges oldathoz 600 mg tiokarbamidot adunk és a reakciókeveréket 18 órán át 55 C° hőmérsékletű vízfürdőn melegítjük. A kikristályosodott terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumexszikkátorban szárítjuk. 950 mg száraz, kristályos izotioroniumsót. a 3-amidinotiometil-7- OO-a-hidroxi- a-fenilacetamido)- A3 - cefém-4-karbonsav- belső sót kapjuk. A C, , H, „N4 0„S 2 . HjO összetételre az analízis: Számított: C = 46,35; H =4,57;N = 12,72%; Talált: C = 46,54; H =4.82 ; N = 12.67%. 10 példa ,, 900 mg 3-amidinotiometil-7- (D a- hidroxi- a-fenilacetamido) -A3 - cefém-4-karbonsav- belső sót 50 ml víz és 50 ml etanol keverékében feloldjuk és az oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten, 3 atm nyomású hidrogéngázatmoszférában, 6 g Raney nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük és a szűrlet -'' pH-értékét 2.5-re beállítjuk A megsavanvított szűrletet bepárolva, az etanolt eltávolítjuk és a maradékot etilacetáttal xii.ihalink -\/ etilacetátos extraktumot szántjuk, majd kis térfogatra koncentráljuk. A redukált termék, a 3-metilén-7- (D -u-hidruM- a-Iemlacetamido) - cefám-4-karbonsav fehér kris,, tályok alakjában válik ki. A C, „ H,4 N,0 5 S képletre az analízis: Számított: C = 55,16; H =4.63;N = 8,04%; Talált: C = 55,29; H =4,91;N = 7.75%. A kristályos redukált termék mintájának vékonyrétegkromatogramja két, kisebb mennyiségű szennyezőkomponenst .ií mutat ki. //. példa 2 g 3- |5- (l-metiltetrazolil)-tiometill -7- [2'- (a-tienil)acetamido] -A3 -cefém-4-karbonsav- nátriumsót 100 ml 50%-os vizes etanolban feloldunk és az oldatot 10 g Raney nikkel jelenlétében 2.7 atm nyomású hidrogéngázban, szobahőmérsékleten 18 órán át redukáljuk. A redukció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet az etanol .]• eltávolítása céljából bepároljuk. A vizes maradékot hígított sósavval megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A termék vékonyrétegkromatográfiás úton, standard mintákkal összehasonlítva a 3-metilén-7- |2'- (a-tienil)-acetamido|- cefám-4-karbonsav és a 3-metil-7- |2'- (a-tienil)- acetamido]- A',l cefém-4-karbonsav keverékének bizonyult. A keverék- terméket metilénkloridból frakcionáltan kristályosítva 500 mg 3-metilén-vegyületet kapunk fehér kristályok alakjában. 12. példa 2 g 3- [5- (1-metiltetrazolil)- tiometil]-7- |2'- (a-tienil) -acetamido] -A3 - cefém-4-karbonsav-nátriumsót 5-5 ml vizet, dimetilformamidot és hangyasavat tartalmazó 16 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 2,8 g cinkport adunk. A keveréket 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük és szűrjük. A szűrletet bepárolva a tetrahidrofuránt eltávolítjuk és a vizes savas maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 65 5%-os vizes sósav-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. A száraz extraktumot kis térfogatra bepároljuk és éterrel hígítjuk, ekkor kiválik a redukált termékek, a 3- metilén-7-5
