163847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilacethidroxámsav- származékok előállítására
3 163847 4 napon az állatokat megöltük, a keletkezett granulómát kihámoztuk és ennek súlyát nedves, illetve száraz állapotban meghatároztuk. A vizsgált anyaggal kezelt patkányokból kioperált granulómák szárazsúlyát összehasonlítva a kontroliállatokból kivett granulómával kiszámítjuk a granulóma-gátlást. Az elviselhetőséget a kísérleti állatok kezelés alatti súlygyarapodása bizonyítja. A gyomor- és bélrendszernél mutatkozó elviselhetőséget például patkányoknál fekélykeltő hatással mértük, amelynél a hatóanyagot 15 óra különbséggel kétízben orálisan alkalmaztuk, majd az első adag után 21 órával a kísérleti állatokat megöltük és az emésztőszerveket a keletkezett fekély és a nyálkahártya további elváltozásai szerint ítéltük meg. A lázcsillapító hatás megállapítására az (I) általános képletű vegyületeket megfelelő dózis formájában perorálisan patkányoknak adagoltuk, amelyeknek 16-18 órával előbb, desztillált vízben 15% élesztőt, 1% tragantot és 1% nátriumkloridot tartalmazó oldatból 1 ml/100 g testsúly mennyiségben intramuszkulárisan injektáltunk. Az élesztő által előidézett láz mértékét a gyógyszerezés előtt egy órával és fél órával, majd a gyógyszerezés után 5 órán keresztül félóránként végbélben mértük és a maximális hőmérsékletdepresszió, valamint a vizsgálandó anyag adagolása után 5 órán keresztül mért számtani közepes hó'mérsékletcsökkenés az adagolás előtt két mérés átlagával szemben szolgált összehasonlítási alapul. Az (I) általános képletű vegyületek az ultraibolya fénysugarakat kb. 290-315 mn hullámhossz-tartományban abszorbeálják. Ez a speciális tulajdonság különösen alkalmassá teszi ezeket a vegyületeket arra, hogy napozásnál a leégést akadályozó kozmetikai készítményekben bedolgozásra kerüljenek. Ilyen nap ellen védő készítmények megfelelő összeállításával és ezek alkalmazásával a leégés elkerülhető anélkül, hogy a bőr kívánt lebarnulása megakadályozva lenne. Az (I) általános képletnek megfelelő új. helyettesített o^anilino-fenilacethidroxámsav-származékok alkalmasak mint hatóanyagok szájon át, végbélen át, parenterálisan vagy bőrön át adagolható gyógyszerek készítésére, melyek a gyógyulás különböző fokán a fájdalmak és gyulladásos folyamatok enyhítésére és megszüntetésére szolgálnak, például sérülés utáni és műtét utáni állapotban: továbbá szájon át, végbélen át, parenterálisan vagy bőrön át felhasználhatók reumás, artritiszes és más gyulladásos betegségek kezelésére. Különösen említésre méltók az (la) általános képletű vegyületek, mely képletben R,' jelentése hidrogénatom, metil-csoport, vagy a 35. rendszámig bezárólag halögénatom, RÍ" hidrogénatom, metil-csoport, a 35. rendszámig bezárólag halogénatom, vagy trifluormetü-csoport és jelentése hidrogénatom, metil-csoport, vagy a 35 rendszámig bezárólag halogénatom, az R,', Ra ' és R 3 ' szubsztituensek egyidejű meghatározásának mint hidrogénatomnak kizárásával, és a megfelelő sói. Különösen előnyösek az (Ib). általános képletű vegyületek, valamint sói, mely képletben R," jelentése metil-csoport, vagy kloratom, Ri" jelentése hidrogénatom, metil-csoport, vagy kloratom es V jelentése hidrogénatom, metil-csoport, vagy kloratom. Különösen előnyös gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek a következő vegyületek: [o- (2,6-diklóraniüno)-fenil]-acethidroxámsav [o-(2,6-diklór-m-toluidino)-fenil]-acethidroxámsav ío-(3-klór-o-touidino)-fenil]-acethidioxámsav [o- (6-klór-o-tuluidino)-fenil]- acethidroxámsav és [o-(2,6-xüidino)-fenil)-ace thidroxámsav. Az (I) általános képletű ú| vegyületek és ezek sói önmagában ismert módon állíthatók elő. A találmány tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek és ezek szervetlen bázissal képezett sóinak előállítására egy (II) általános képletű sav helyettesítetlen amidját vagy rövidszénláncú alkil-, cianometil- vagy nitro-5 fenileszter- származékát, mely képletben R,,R2 ésR 3 jelentése az (I) általános képletben megadottal azonos, hidroxilaminnal vagy ennek sójával bázikus közegben reagáltatjuk és szükség szerint a kapott (I) általános képletű , Q vegyületet szervetlen bázissal sóvá alakítjuk. A reakciót szerves oldószerben, előnyösen 20—100 C° közötti hőmérsékleten, illetőleg az alkalmazott oldószer forráspontján és 20 perctől 15 óráig terjedő reakcióidővel folytatjuk le. 15 A reakció körülményei közt alkalmas oldószerként inert szerves oldószert, pL kis szénatomszámú alkanolokat, acetonitrilt vagy kloroformot, továbbá acetont, dietilétert, di-nbutilétert, ecetsavas-etilésztert, 1,2-diklóretánt.dimetilforma- / midot, dimetilszulfoxidot, 1,4-dioxánt, metüénkloridot, nit-20 rometánt, petrolétert, tetraklóretilént, széntetrakloridot vagy triklóretilént, valamint benzolt, nitrobenzolt, piridint vagy toluolt alkalmazhatunk. Az előnyös oldószer kiválasztása a mindenkor alkalmazott kiindulási anyag természetétől függ. Például egy (II) általános 25 képletű sav kis szénatomszámú alkilészterének vagy amidjának reakcióját kis szénatomszámú alkanolban, előnyösen metanolban folytatjuk le. Egy (II) általános képletű sav aktivált észter reakciójához mint oldószert, pl. acetonitrüt, kloroformot, dimetilformamidot vagy ecetsavas-etilésztert 30 alkalmazunk. Az említett (II) általános képletű savak amid- és észterszármazékait hidroxilaminnal vagy ennek sójával sztöchiometrikus mennyiségben, vagy hidroxilamin felesleggel reagáltatjuk. Az említett sav-származékok hidroxilamin-35 hidrokloriddal történő reakciójánál a hidroxilaminhoz viszonyítva ennél erősebb bázist kell feleslegben hozzáadni. A (II) általános képletű savak kis szénatomszámú alkilészter- vagy amid-származékainak reakciójánál a hidroxilaminhidrokloriddal ekvivalens mennyiségben, előnyösen négysze-40 res feleslegben bázist, pl. nátriumalkoholátot vagy alkoholos nátrium-hidroxidot adunk a reakcióelegyhez. Amennyiben egy (II) általános képletű sav aktivált észterét, például a ciánmetilészterét, vagy a p-nitrofenil- észterét reagáltatjuk, úgy a hidroxilamin-hidrokloridnak megfelelően 45 legalább kétszeres ekvivalens mennyiségű tercier szerves bázist, pl. trietilamint, vagy piridint alkalmazunk. A 01) általános képletű savak kis szénatomszámú alkilészterének és amidjának néhány származéka ismert és továbbiak az ismertekhez analóg módon állíthatók elő. A kis 50 szénatomszámú alkilésztert például a megfelelő (II) általános képletű sav-származékok észterezésével, vagy a megfelelő nitrü alkoholizisével állítjuk elő. Az így kapott kis szénatomszámú alkilészterből az ismert módon ammóniával reagáltatva a megfelelő amidot állítjuk elő. A helyettesített o-anilino-fenilecetsavas-ciánmetilésztert a megfelelően helyettesített (II) általános képletű o-anilinofenilecetsav-származékokból ekvivalens mennyiségű trietilamin jelenlétében klóracetonitrfllel reagáltatva, vagy az emlí-0Q tett savak nátrium-sóit megfelelő oldószerben pl. dimetilszulfoxidban klóracetonitrillel reagáltatva állítjuk elő. A (II) általános képletű helyettesített savak p-nitrofenilészterét a megfelelő sav-származékok, piridin jelenlétében trifluorecetsavas-p-nitrofenüészterrel végzett reakcióval állítjuk elő. gg Az így előállított (I) általános képletű új fenilacethidroxámsav-származékokat ezután szükség szerint - a szokásos módon - szervetlen bázissal sókká alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek sóinak elkészítéséhez alkálihidroxidot, pl. nátrium- vagy káliumhidroxidot, vagy jQ alkáliföldfémhidroxidot, pl. kalciumhidroxidot alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű helyettesített fenilacethidroxámsavak orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolhatok. A vegyületek külsőleg, például kenőcs-alapanyagba bedolgozva .75 is felhasználhatók. 2
