163845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú karbinolalkilmerkapto-vegyületek előállítására
17 163845 18 " másik Ac csoport újbóli bevitele után, például az aminocsoport újbóli acilezésével és észterezett -CÍO)-^ karboxilcsoport hasításakor víz jelenlétében XIII általános képletű penam-vegyületté alakul. Ha a XIII általános képletű vegyületet valamely amidcsoporttal szemben közömbös hidrid-redukálószerrel kezeljük, a kívánt III általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R3 és R 4 metücsoportokat jelentenek és R5 hidrogénatomot képvisel. A Xa általános képeltű sav vagy a sav alkalmas sójának, különösen ammóniumsójának a megfelelő Xb általános képletű savaziddá történő átalakítását megvalósíthatjuk például oly módon, hogy valamely vegyes anhidriddé alakítjuk (például valamely halogénhangyasav-(rövidszénláncú)- alkilészterrel, így klórhangyasav-etilészterrel vagy triklórecetsavkloriddal végzett kezeléssel valamely bázikus szer, így trietilamin vagy piridin jelenlétében) és az anhidridet valamely alkálifémaziddal, így .nátriumaziddal, vagy valamely ammóniumaziddal, például benziltrimetilammóniumaziddal kezeljük. Az így kapott Xb általános képletű savazid-vegyületet a XI általános képletű vegyület jelenlétében vagy távollétében a reakció körülményei között, például melegítés esetén a kívánt izocianát-vegyületté (Xc általános képletű vegyület) alakíthatjuk, amelyet általában nem szükséges elkülöníteni és XI általános képletű vegyület jelenlétében közvetlenül a kívánt XII általános képletű vegyületté alakítható. XI általános képletű vegyületben az XQ csoport előnyösen a karbonilcsoporttal semleges vagy gyengén savas körülmények között valamely kémiai redukálószerrel végzett kezelés vagy besugárzás, előnyösen ultraibolya fénnyel végzett besugárzás esetén könnyen lehasítható észterezett karboxilcsoportot képező éterezett hidroxilcsoport. így elsősorban -0-R0, -O-Rg vagy -O-Rg csoport, ahol RD , R& és Rg a fentiekben megadott jelentésűek, elsősorban 2,2,2-triklóetoxi-csoportot, 2-jódetoxi-csoportot, vagy a könnyen ilyen csoporttá átalakítható R0 2-brómetoxi-csoportot, R& fenaciloxicsoportot vagy Rg 4,5-dimetoxi-2-nitro-benzüoxi-csoportot jelentenek. A XI általános képletű vegyülettel megvalósított reakciót, különösen az R^-OH, R^ OH, illetve R^-OH általános képletű alkohollal, így valamely R^-OH 2-halogénetanollal. például 2,2,2-triklór- vagy 2-brómetanollal. Rb -OH arilkarbonilmetanollal, például fenacüalkohollal, vagy valamely Rc ~OH ariimetanollal, például 4,5-dimetoxi-2-nitrobenzilalkohollal végzett reakciót adott esetben valamely közömbös oldószerben, például valamely adott esetben halogénezett alifás szinhidrogénben, így széntetrakloridban, kloroformban vagy metilénkloridban, vagy valamely adott esetben halogénezett aromás szénhidrogénben, így benzolban, toluolban vagy klórbenzolban, előnyösen melegítés közben végezzük. A XII általános képletű vegyületben levő -C(=0)-X észterezett karboxilcsoport hasítását például a fentiekben a -C(=0)-X képletű csoport hasítására ismertetett módon valósítjuk meg, amelynek megválasztása az Xn csoport fajtájától függ, ekkor legalább egy mól. előnyösen feleslegben levő víz jelenlétében valósítjuk meg a reakciót vagy a feldolgozást; azaz a -C(0)-0-Ra vagy ^C(=0)-0-R£ képletű csoportot valemely kémiai redukálószerrel, így cinkkel vizes ecetsav jelenlétében végzett kezeléssel és a -C(=0)-0-R^ képletű csoportot besugázással, például ultraibolya fénnyel végzett besugázással hasíthatjuk. Az amidcsoportot nem redukáló hidrid-redukálószer, elsősorban valamely bórtartalmú hidrid, így például diborán és különösen valamely alkálifém- vagy alkáliföldfémbórhidrid, mindenekelőtt nátriumbórhidrid. Komplex szerves aluminiumhidrideket, így alkálifém-tri-(rövidszénláncú)- alkoxialuminiumhidrideket, például litium-tri-terc-butiloxi-aluminiumhidridet szintén alkalmazhatunk. Ezeket a redukálószereket előnyösen alkalmas oldószerek vagy oldószerelegyek jelenlétében alkalmazzuk, az alkálifémbórhidrideket például hidroxil-vagy étercsoportokkal rendelkező oldószerek jelenlétében, így rövidszénláncú alkanolok, például metanol vagy etanol, valamint izopropanol, továbbá tetrahidrofurán vagy dietilénglikol-dimetiléter jelenlétében és szükség esetén hűtés vagy melegítés közben. A III általános képletű közbenső termékeket - ahol az R3, R 4 és R 5 csoportok a fentiekben megadott melentésűek, mimellett R3 és R 4 elsősorban hidrogénatomot jelentenek és R5 hidrogénatomot vagy valamely fentiekben megadott 5 szerves csoportot képvisel - előállíthatjuk a XII általános képletű vegyületekből kiindulva is. így például valamely XHa általános képletű vegyületben - ahol R, hidrogénatomot vagy valamely a reakció körülménye között lehasítható Ac acilcsoportot jelent és amelyet például oly módon állíthatunk 10 elő, hogy egy XII általános képletű vegyületben az Ac-HN-képletű acüaminocsoportot a szabad aminocsoporttá alakítjuk és ezt adott esetben valamely az ezt követő reakció körülményei között lehasítható Ac acilcsoporttá alakítjuk -egyidejűleg vagy ezt követően végrehajtott vizes kezeléssel a 15 szubsztituált, semleges vagy gyengén savas körülmények között lehasítható -C(=0)-X képletű hidroxikarbonil- vagy merkaptokarbonilcsoportot lehasítjuk és az adott esetben kapott 4,4-dimetil-5-tia-2,7-diazabiciklo [4.2.0]okt-2-én-8-ont elválasztjuk, vagy ebben a szén-nitrogén kettőskötést redukál-20 juk. így a XIV képletű 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo [3.2.0] heptán-7-ont kapjuk. A XIV képletű vegyület oxidációjával vagy például a 263 768 számú osztrák szabadalmi leírásban, vagy az 1 935 637 számú nyilvánosságra hozott Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi bejelentésben 25 leírt eljárással előállítható XV képletű 3,3-dimetil-4- tia-2,6-diazabiciklo13.2.0] heptán- 7-onoxidációjával adott esetben vízzel való kezelés után a XVIa általános képletű bisz(cisz-3ß-amino-2-oxo- 40-azetidiníl)- diszulfidhoz jutunk, ahol R és R hidrogénatomot vagy együttesen izopropilidén-30 vagy 1-izobutilidén-csoportot jelentenek, vagy a fenti vegyületek valamely sójához, különösen valamely savas addíciós sójához. Az üyen vegyület aminocsoportjaiba amino-védőcsoportokat viszünk be, Ac acilcsoportokat például acilezéssel, mimellett az R és R csoportok által képezett izopro-35 pilidén - vagy 1-izobutilídén-csoportot a reakció körülményei között, adott esetben átalakított alakban, lehasítjuk. Ezután az így kapott XVI általános képletű vegyületet - ahol R valamely védőcsoportot és R hidrogénatomot jelent -valamely XVIb általános képletu oxirán-vegyülettel reagál-40 tatjuk és a reakcióelegyet egyidejűleg valamely redukálószerrel kezeljük, így a III általános képletű közbenső terméket kapjuk, ahol az R3, R 4 és R 5 csoportok hidrogénatomot vagy valamely szénatomon át kapcsolódó szerves csoportot jelentenek. 46 A XII általános képletű vegyületben előforduló Ac acilcsoport valamely szerves karbonsav olyan acilcsoportja lehet, amely adott esetben védett funkcionális csoportokkal rendelkezik, elsősorban valamely természetben előforduló, vagy bio-, fél- vagy totál-szintézissel előállítható 6-aminopenam-3-50 karbonsav vagy 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav N-acil-csoportja, vagy valamely, előnyösen savas körülmények között könnyen lehasítható acilcsoport, így a fentiekben megnevezett valamely szénsavfélészter acilcsoportja. A XII általános képletű közbenső termékben levő Ac-55 -HN- képletű acüaminocsoportot - ahol Ac a természetben előforduló vagy bioszintetikusán előállítható 6-amino-penam -3-karbonsav-vegyületek N-acil- származékainak Ac acilcsoportját jelenti - önmagában ismert módon, kívánt esetben az acilcsoportban előforduló funkcionális csoportok meg-60 védése után (például acilezéssel, észterezéssel vagy szintezéssel), vagy az ilyen csoportban lévő védett funkcionális csoportok felszabadítása után (például hidrolízissel, redukcióval vagy valamely savval végzett kezeléssel), így valamely savhalogeniddel, például foszforpentakloriddal végzett keze-65 léssel, előnyösen valamely bázikus szer, így piridin jelenlétében, az imidklorid valamely alkohollal, így rövidszénláncú alkanollal, például metanollal való reagáltatása és az íminoéter vizes közegben végzett hasítása útján, előnyösen savas körülmények között lehasíthatjuk. Valamely alkalmas szén-70 sav-félészter acilcsoportját, így valamely savas körülmények között lehasítható karbo-(rövidszénláncú)-alkoxi-, például karbo-terc- butiloxi-, valamint karbo-terc-pentiloxi-, karboadamantiloxi- vagy karbo-difenilmetoxi-csoport acilcsoportját például trifluorecetsawal végzett kezeléssel hasít•75 hatjuk le. 9
