163798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(5-nitro-2-tiazolil)-benzimidazolok előállítására
163798 3 4 1. táblázat Az (I) általános MIC* ([xg/ml) képletben Cand.alb. Trich. Trich. Rx R-2 R 3 ment. rtibr. szemben H H H 3,1 6,3 1,6 H CH3 H 1,6 - 25 H Cl H 0,8 1,6 0,8 2-(5-nitro-2-furil)benzimidazol (öszszehasonlító anyag) inaktív inaktív inaktív *MIC = minimum inhibitory concentration (minimális gátlási koncentráció) használatra a hatóanyagokat a galenikus gyógyszerészeiben szokásos adalékanyagokkal az általánosan használt felhasználási alakokká, pl. oldatokká, púderekké, krémekké, permetezőszerekké, kenőcsökké, stb. alakíthatjuk. A helyileg alkalmazható preparátumokban a hatóanyagtartalom 0,1-10%. 1. példa 1 g 5-nitrotiazol-2-karboximidsavetilésztert (J. Med. Chem. 12, 303, 1969) 0,4 ml sósavval telített metanol adagolása mellett 7,5 ml metanolban 540mg o-feniléndiaminnal 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt főzünk. A kristályokat leszívatjuk, 900 mg 2--(5-nitro-2-tiazolil)-benzimidazoltjkapunk, olvadáspontja 270—271 C° (piridinből átkristályosítva). 2. példa 500 mg 5-nitrotiazol-2-aldehidet (J. Med. Chem. 12, 374, 1969) levegő bevezetése mellett etanolban 342 mg o-feniléndiaminnal 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt főzünk. Lehűtés után a kivált kristályokat leszívatjuk, így 300 mg 2-(5-nitro-2--tiazolü)-benzimidazolt kapunk, olvadáspontja 270—271 C° (piridinből átkristályosítva). 3. példa 500 mg 5-nitrotiazol-2-aldehidet etanolban 342 mg o-feniléndiaminnal 30 percig melegítünk. Az oldat lehűtése után a kivált kristályokat leszívatjuk, és 20 ml ecetsavban 1,4 g ólom(IV)-acetáttal 15 percig 60 C° hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után 100 ml vizet adunk hozzá, és a kivált kristályokat leszívatjuk. Piridinből történő átkristályosítás után 220 mg 2-(5-nitro-2-tiazolil)-benzimidazolt kapunk, olvadáspontja 270- 271 C°. 4. példa 100 ml metanolban 7 g 5-nitrotiazol-2-karboxiimidsavetilészterből, 4,25 g 4-metil-o-feniléndiaminból és 53 ml 1 n metanolos sósavból 16 órás keverés után szobahőmérsékleten 3,34 g 2-(5-nitro-2-tiazolil)-5-metilbenzimidazolt kapunk, olvadáspontja 232-233 C° (1:5 arányú dimetilformamid) metanolból történő átkristályosítás után). 5 5. példa 2 g 5-nitrotiazol-2-karboximidsavetilésztert 3C ml metanolban 1,4 g 4,5-dimetil-o-feniléndiaminnal 10 és 10,7 ml 1,4 n metanolos sósavval visszafolyató hűtő alatt főzünk. Ezután a keveréket vízbe öntjük, a kristályokat leszívatjuk, és aktív szén adagolása mellett metanolból átkristályosítjuk. 202 mg 2-(5-nitro-2-tiazolil)-5,6-dimetilbenzimidazolt 15 kapunk, olvadáspontja 296-298 C°. 6. példa 8 g 5-nitrotiazol-2-karboximidsavetilésztert ós 5 20 5,65 g 4-klór-o-feniléndiamint a 3. példában leírt eljárással analóg módon reagáltatunk. 2,1 g 2-(5--nftro-2-tiazolil)-5-klórbenzimidazolt kapunk, olvadáspontja 238,5-239,5 C°. 25 7. példa 1,2 g 5-nitrotiazol-2-karboximidsavetilészter-hidrokloridot és 710 mg 4-klór-o-feniléndiamint 8 ml etanolban 5 óra hosszat visszafolyató hűtő 30 alatt főzünk. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot 1 : 1 arányú piridin/víz-bői kristályosítjuk át, 500 mg 2-(5-nitro-2-tiazolil)-5-klórbenzimidazolt kapunk, olvadáspontja 238 — 240 C°. 35 8. példa 500 mg 2-ciano-5-nitrotiazolt (J. Med. Chem-12, 303, 1969) és 458 mg 4-klór-o-feniléndiamint 3 ml abszolút éterben oldunk, és 20 óra hosszat 40 szobahőmérsékleten állni hagyjuk. További 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a kristályokat leszívatva 100 mg 2-(5-nitro-2-tiazolil)-5-klórbenzimidazolt kapunk. 45 9. példa 2 g 5-nitrotiazol-2-karboximidsavetilésztert és 1,76 g 4,5-diklór-o-feniléndiamint 30 ml metanollal és 7,15 ml 1,4 n metanolos sósavval 21 óra hosszat 50 szobahőmérsékleten állni hagyunk. Ezután a kristályokat leszívatjuk, és 1 : 1 arányú dimetilformamid/víz-ből átkristályosítjuk, 500 mg 2-(5-nitro-2-tiazolil)-5,6-diklórbenzimidazolt kapunk, a vegyület 300 C° feletti hőmérsékleten megolvadás 55 nélkül bomlik. 10. példa 600 mg 5-nitrotiazol-2-karboximidsavetilésztert 60 és 450 mg 4-metoxi-o-feniléndiamint 10 ml metanollal és 4,5 ml 1 n metanolos sósavval 4 óra hoszszat szobahőmérsékleten állni hagyunk. A kristályokat leszivatjuk, metanolból történő átkristályosítás után 100 mg 2-(5-nitro-2-tiazolil)-5 metoxi-65 -benzimidazolt kapunk, olvadáspontja 225 — 228 Cc . 2
