163769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vinkamin-sorba tartozó pentaciklusos alkaloidok előállítására
163769 9 10 vált csapadékot kiszűrjük, 600 ml forrásban levő metanolban oldjuk, az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és 40 C°-on szárítjuk. 45,8 g (20%) cisz-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karbometoxietil-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk, op.: 140 C°. A terméket a vinkamin előállításához használjuk fel. Elemzés céljára a tiszta izomereket ciklohexánból átkristályosítjuk, és az oldószert forrásban levő vízzel eltávolítjuk. A transz-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karbometoxietil-indolo[2,3-a]kinolizin 149 C°-on olvadó, színtelen, szilárd termék. Elemzés C21H28O2N2 képlet alapján (M = 340,45) számított: C=74,08%, H = 8,28%, N=8,23 talált: C= 73,9%, H = 8,3%, N=8,4%. Infravörös spektrum: 1718 és 1740 cm-1 -nél C=0 sáv, 3495, 3436 és 3355 cm^-nél komplex NH-sáv jelenik meg. A cisz-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karbometoxietil-indolof2,3-a]kinolizin 140 C°-on olvad. Elemzés C21H28O2N2 képlet alapján (M = 340,45) számított: C = 74,08%, H = 8,28%, N = 8,23%, talált: 0 = 74,3%, H = 8,4%, N=8,5%. [nfravörös spektrum: 1727 és 1736 cm-1 nél 0 = O sáv, 3498 cm_1 -nél NH-sáv jelenik meg. 2. példa 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-lx-etil-l ß-karbomeoxietil-12b x-indolo[2,3-a]kinolizin A. lépés: l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-lkarboxietil-4-oxo-indolo[2,3-a]kinolizin előállítása is a cisz és transz-izomerek elválasztása 700 g l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-kar-3ometoxietil-4-oxo-indolo[2,3-a]kinolizin (az 1. jélda A. lépésében leírt módon kapott termék), L58 g szemcsés nátriumhidroxid és 2,8 liter 95%-os stanol elegyét 1 órán át keverés és visszafolyatás rözben forraljuk. A forrásban levő szuszpenziót szűrjük, és a csapadékot 2X350 ml forrásban levő )5%-os etanollal mossuk. A szűrlet feldolgozása (a cisz-izomer elválasztása) Az oldószert lepároljuk, és a kapott olajos maradékhoz 2,8 liter vizet adunk. Az etanol tökéletes íltávolítása érdekében kb. 300 ml vizet lepárolunk. A kapott oldatot 20 C°-ra hűtjük és 1,975 liter l n sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán Lt kb. 20-24 C°-on keverjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és száítjuk, majd metanolból|átkristályosítjuk. 264 C°m olvadó cisz-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etill-karboxietil-4-oxo-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk, lozam: az összmennyiségre számított kb. 45%, a iisz-izomertartalomra számítva kb. 90%. Elemzés C20H24N2O3 képlet alapján (M = 340,41) számított1 0 = 70,56%, H = 7,10%, N = 8,23%, talált: C = 70,6%, H = 7,2%, N = 8,3%. 5 A csapadék feldolgozása (a transz-izomer elválasztása) A csapadékot vízben felvesszük, és az oldatot n 10 sósavoldattal pH= 1 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 254 C°-on olvadó transz-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karboxietil-4-oxo-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk. 15 Elemzés C20H24N2O3 képlet alapján (M = 340,41) számított: 0 = 70,56%, H = 7,10%, N = 8,23%, talált: 0 = 70,6%, H = 7,2%, N = 8,4%. 20 B. lépés: a cisz-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karboxietil-4-oxo-indolo[2,3-a]kinolizin rezolválása 25 263 g 1-efedrint 1,45 liter diklóretánban oldunk, és az oldathoz 525 g az A. lépésben kapott cisz-izomert, majd 380 ml diklóretánt adunk. Az elegyet keverés közben visszafolyatásig melegítjük, és kb. 380 ml diklóretánt ledesztillálunk. Az olda-30 tot kb. 25 C°-ra hűtjük, a kristálykiválást a lombik falának kapargatásával megindítjuk, és az elegyet 20 órán át 20 C°-on tartjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük. 35 A csapadék feldolgozása A csapadék a jobbraforgató izomer 1-efedrines sója, [a]!? = 137±3° (c=l%, dimetilformamidban.) A savat sósavas kezeléssel szabadítjuk fel. A 40 szabad sav kb. 293 C°-on olvad, [xfß = +235 + 3° c=l%, dimetilformamidban). ( A szűrlet feldolgozása 45 A szűrlethez 130 ml tömény sósavoldat és 260 ml víz elegyét adjuk. Az elegyet 2,5 órán át kb. 20 C°-on keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. 157 g (30%) balraforgató ( —)-cisz-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l-etil-l-karboxietil-50 -4-oxo-indolo[2,3-a]kinolizint kapunk. Op.: kb. 293 C° (differenciális termoanalízis), [a]f? = -235° (c = 1 %, dimetilformamidban). A termék cirkuláris dikroizmus-görbéit a természetes eredetű, optikailag aktív (+ )-vinkaminéival 55 hasonlítjuk össze. Az összehasonlításból megállapítható, hogy a balraforgató izomer konfigurációja analóg a (+ )-vinkamin konfigurációjával. A fentieknek megfelelően a balraforgató izomer az l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l«-etil-li 3-karboxi-60 etil-4-oxo-12ba-indolo[2,3-a]kinolizin, és a jobbraforgató izomer [ac]D = +235°] az 1,2,3,4,6,7,12, 12b-oktahidro-lj3-etil-la-karboxietil-4-oxo-12b/3-indolo[2,3-a]kinolizin. A balraforgató izomer szűrésekor kapott anya-65 lúgot szárazra pároljuk, és a maradékot etanolból 5
