163726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroximetil- 1-oxo-1,2-dihidro- ftálazin előállítására

163726 5. p é 1 d a A4-hidroximetil-l -oxo-1,2-dihidro-ftalazin megelőző hatást mutatott állatok koleszterinnel vagy adrenalinnal való injekciós kezelésénél a koagulálási és vérrögképzési hajlam növekedésével szemben. A találmány szerinti vegyületet egy házinyúlnak 10 mg/kg mennyiségben perorálisan beadtuk, és Born módszerével [Born, J. Physiol, 162, 67 (1962), továbbá O'Brien, J. Clin. Path. 15^ 452 (1962) és Lancet l_j_ 779 (1968)] mértük az adenozindifoszfát által kiváltott vérlemezke-aggregáciő mértékét. Három órával a minta perorális beadása után a házinyúlnak 1 )ig/kg adrenalin injekciót adtunk. Az injekció után 5 perccel a nyaki verőérből 4,5 ml vért vettunk, és azt 0,5 ml 3,8 %-os nátriumcitrát-oldattal higitottuk. A vérmintát 1000 g-vel 30 percen át centrifugáltuk, és a felúszó rétegből 0,9 ml-es mintákat vettünk. Minden mintához 0,1 ml 3 x 10"5 mólos és 10"^ mólos adenozindifoszfátoldatot adtunk. Így az adenozindifoszfát mólkoncentráciőja a szérumban 3 . 10"*\ illetve 10"5 volt. A vérlemezke-aggregáciő mértékét vérlemezkeaggregáciő-mérővel (Model 169, Evans Elect. Ltd. England) mértük. Az adenozindifoszfát által kiváltott vérlemezke-aggregáció mértékét az injekció beadás előtti érték %-ában adjuk meg. Mint a 2. táblázatban látható, a találmány szerinti vegyület kisebb értéket adott az adenozindifoszfát által kiváltott vérlemezke-aggregációra, vagyis megakadályozta a koagulálási és vérrögképzési hajlam növekedését. 10 15 20 25 30 35 6. p é l d A találmány szerint készült vegyület hatását betegek szélütéses agyvérzés- vagy agyi trombózisroham utáni klinikai állapotára összehasonlító vizsgálatban tanulmányoztuk. A roham után 30 napon belUl felvett 56 beteget tanulmányoztuk. Ezeket felvételük szerint egyenletesen egy A csoportba (kontroll csoport) és egy B csoportba (a találmány szerinti vegyülettel kezelt csoport) osztottuk, és a beosztásnál figyelembe vettük a nemet, életkort, tüneteket stb. is . Mint az a 3. táblázatban látható, 27 beteg volt az A csoportban, és 29 beteg a B csoportban: az A csoportban 9 agyvérzéses és 18 trombózisos beteg, a B csoportban 9 agyvérzéses és 20 trombózisos beteg volt. A két csoport között a betegek nemét, korát, tüneteit, komplikációit, múltját, a megfigyelés kezdetét és a megfigyelés időtartamát tekintve nem voltak lényeges különbségek. A diagnózist főleg dr. Milikan és munkatársai kritériumainak megfelelően készítettük. 3. táblázat A csoport B csoport Esetek száma: agyvérzés trombózis 27 9 18 29 9 20 Nem: 2. táblázat Az ADP által kiválasztott ver-V e B y U 1 e t , , , .. , _,, & ' lemezke-aggregació merteke 3 x 10"6 10" fiziológiás nátriumklorid (kont- 121,8+7,8 % 115,1 +4,9 % roll) dibenzilén (kontroll) piridinolkarbamát (kontroll) aszpirin 4-hidroximetil-1-oxo-l,2-dihidro-ftalazinhidroklorid 101,7+8,7 % 106,7 + 7,3 % 109,0+5,9 % 100,8 + 6,5 % 106,0+3,0 % 111,5 + 2,6 % 86,4+2,1 % 78,2 +3,5 % 40 férfi nő Kor: 45 Tünet: tudatzavar beszéd zavara mozgási funkció 50 zavara 21 Szövődmények: fokozott vérnyomás diabetes mellitus 55 hypercholesterolemia rendellenes EKG Előtörténet: szélütés 60 érelmeszesedéses bajok fokozott vérnyomás 10 21 27 17 1 7 7 13 23 6 38-86 év 37-86 év 13 22 29 15 2 5 11 5 15 Megfigyelés megkezdése: 1971. VI. 8. 1971. VI. 9. 65 Megfigyelés tartama: 8 nap-6 hő 8 nap-6 hó 4