163717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór- 2,3-dihidro-1- metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin, 7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-1H-1,4 benzodiazepin és savaddiciís sóik előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. VI. 16. Svájci elsőbbsége: 1971.VI.22. (9106/71) Közzététel napja:1 1973. V.28. Megjelent: 1975. II. 28. (HO-1491) 163717 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 53/06 Feltalálók: Dr. HELLERBACH Joseph vegyész, Basel Dr. ZANETTI Guido vegyész, Reinach, Svájc Tulajdonos: F. HOFFMANN-LA ROCHE ET CQ. AKTIENGESELLSCHAFT, Basel, Svájc Eljárás 7-klór-2,3-dihidro-lmetil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin, 7-klőr-2,3-dihidro-5-fenillH-l,4-benzodiazepin és savaddiciós sóik előállítására í Találmányunk tárgya uj eljárás 7-klór-2,3-dihidro - 1 - metil - 5 - fenil - 1 H - 1,4-benzodiazepin és 7 - klór - 2,3 - dihidro -5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin előállítására. E két vegyület antikonvulziv, izomrelaxáns és trankvilláns tulajdonságokkal rendelke- 5 zik és pszichikailag nyugtató, érzelemkiegyenlitő vegetativ szabályozó hatást fejt ki. A 3.243.427 számú USA szabadalmi leirásban a 7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin és a megfelelő 1-metil-származék több előállítási io eljárása ismertetésre került. Az egyik módszer szerint a megfelelő benzodiazepin-2-on-származékot litiumaluminiumhidriddel redukálják. Ennek hátránya, hogy a kapott termék a melléktermékként keletkező tetrahidro-vegyUlettel szennyezve van. Az 15 eljárás másik hártánya, hogy a drága és robbanásveszélyes redukálószer különleges berendezést és biztonsági intézkedéseket igényel. Más eljárás szerint 2-amino-benzofenont aluminiumklorid jelenlétében etiléniminnel, reagáltatnak. 20 Az aluminiumklorid alkalmazása korróziós problémákat okoz és a kiindulási anyagként felhasznált etilénimin rendkivül mérgező vegyület. További eljárás a megfelelő tion redukálásából áll. Az eljárás hátránya, hogy a reakció során mel- 25 léktermékként a 7-heiyzetben helyettesitetlenbenzodiazepinek képződnek. További ismert eljárás során valamely 2-aminobenzofenont /3-acilaminoetilhalogeniddel reagáltatnak és a közbenső terméket hidrolizálják. Ez a 30 163717 módszer a ß -acilaminoetilhalogenidek előállitása és a védőcsoport lehasitása miatt sok reakciólépést igényel. További ismert eljárás valamely o-halogén-benzofenon és etiléndiamin reakciójából áll. E módszer hátránya, hogy kizárólag az 1-helyzetben helyettesitetlen benzodiazepinek előállítására alkalmas és azl-metil-származékok előállitása további reakciólépés beiktatását teszi szükségessé. A találmányunk szerinti eljárással a fenti hátrányokat kiküszöböljük. Eljárásunk további előnye, hogy a kivánt vegyületeket jobb kitermeléssel teszi hozzáférhetővé mint az ismert eljárások. A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy valamely (I) általános képletU vegyületet (ahol R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport) Raney-nikkel vagy Raney-kobalt jelenlétében katalitikusan hidrogénezzük. A kapott vegyületet kivánt esetben gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóvá alakithatjuk. Az (I) általános képletU vegyületek katalitikus hidrogénezését iners oldószerben végezhetjük el. E célra alkanolokat (előnyösen metanolt vagy etanolt), étereket (előnyösen dioxánt, melyhez adott esetben vizet adhatunk) vagy dimetilformamidot alkalmazhatunk. Amennyiben a reakciót nem autoklávban végezzük el, a hőmérsékletet célszerűen 10-40 C°-on tartjuk. Magasabb hőmérséklet (pl. 100 C°) alkalmazása esetén a reakciót autoklávban hajtjuk végre. Különösen előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
