163714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás analgetikus hatású béta piperazinil-fahéjaldehid-származékok és sóik előállítására

163714 4 mány szerinti 1 általános képletti vegyületek, különösen azok, melyekben Re rövidszénláncu alkilcsoportot jelent, egy sor kétbázisú szerves savval, mint például fumársavval, oxálsavval vagy borostyánkősavval stabilis kristályos sókat képeznek. 5 Stabilis kristályos sók állithatók elő igen jó termeléssel meténszulfonsavval vagy 2n kénsavval is. A találmány szerinti vegyületek és fiziológiai szempontból alkalmas sóik értékes analgetikus tulajdonságaikkal tűnnek ki. 10 Például az l-(l,2-difenil-2-formilvinil)-4-metilpiperazin-hidrogénszulfát (A)és azl- [l-(4-metoxifenil)-2-(4-metoxifenil)-2-formilvinil] -4-metil-piperazin-metánszulfonát (B) összehasonlítva az Aminophenazonnal (kontroll) a következőkben részlete- 15 zett kísérletekben a következő eredményeket mutatja: 1. teszt: Az egérea végzett, meleg-okozta fájdalom-kisérlet jj^. Ther és munkatársai égetősugár-mődszere: Deutsche Apotheker-Zei- 20 tung 103, 514 ,(1963)] 2. teszt: Az egéren végzett forrőlap-kis érlet (56 C°-os rézlap) (B. Woolfe és A.D. McDonald: J.Pharmacol. Exp. Ther.80, 300 (1944)] Az I. táblázatban ED50 az a milligramm/test- 25 súly-kilogrammban mért, grafikusan meghatározott 60 állatból átlagolt egységnyi dózis, melynél az állatok 50%-ánál a fájdalomra mutatott reagálási idő - a kezelés előtti állapothoz viszonyitva - legalább 100%-kal megnövekedett. 30 A táblázat adatai világosan bizonyitják, hogy a találmány szerinti vegyületek analgetikus tulajdonságai messze felülmúlják a kontroli-vegyület analgetikus tulajdonságait. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók 35 analgetikus hatású gyógyszer készítményekként, mégpedig a győgyászatilag szokásos hordozóanyagokkal, oldószerekkel vagy egyéb adalékanyagokkal. Orális felhasználásra porokat, tablettákat, drazsékat vagy kapszulákat alkalmazunk, amelyek az analgetikumot 0,05-0,5 g-nyi, előnyösen 0,1-0,1 g-nyi adagban tartalmazzák egységadagonként, elkeverve hordozóanyagokkal, például tejcukorral, keményítővel, talkummal, magnéziumkarbonáttal, kovasavval vagy hasonlókkal. A parenterális felhasználáshoz a találmány szerinti vegyületeket célszerűen izotóniás oldataik alakjában alkalmazzuk. Az analgetikus hatású találmány szerinti vegyületeket továbbá egyéb gyógyszerekkel kombinálva is alkalmazhatjuk. E célra alkalmasak például az egyéb analgetikumokon kivül az antipiretikus szerek, például az acetilszalicilsav, N-acetil-p-aminofenol, fenacetin, a pirazolon-származékok, etoxi-benzamid vagy adott esetben a purin-származékok, például koffein. 1. példa a.) l-(l,2-difenil-2-formilvinil)-4-metil-piper-73 g (0,3 mól) 3-klór-2,3-difenil-akrilaldehidet [M.Weissenfels és munkatársai: Z. Chem. 6, 472 (1966) módszere szerint előállitva] 60 g (0,6 mól) N-metil-piperazin 500 ml vizmentes benzolos oldatával 4 órát forralunk visszafolyatás közben. A reakciőterméket ezután 72 órát állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd kétszer mossuk kb. 200 ml 2n nátriumhidroxid-oldattal és vizzel, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kb. 1. táblázat 1. teszt (égetősugár) Hatóanyag peroral. ED50 szubkután ED50 2. teszt (forró lap) szubkután ED50 A B kontroll 85 mg/kg 82 mg/kg 400 mg/kg. 51 mg/kg 76 mg/kg 110 mg/kg. 55 mg/kg 74 mg/kg 177 mg/kg. 300 ml diizopropil-éterben, etilacetát hozzáadásával, forralás közben oldjuk. Lehűlés közben 73 g -vékonyrétegkromatográfiailag egységes - kristályok válnak ki. Termelés 80%. o.p. 142 C°. 60 b.) Hasonló módon 86,5 g (0,3 mól) 3-bróm-2,3-difenil-akrilaldehidből, 60g (0,6 mól) N-metil-piperazinnal reagáltatva 60,3 g(65%) cim szerinti vegyületet kapunk, o.p. 142 C°. A 3-bróm-2,3-difenil-akrilaldehidet Z. Arnold.'65 és A. Holy módszere szerint állithatjuk elő: Collection Czechoslovak Chemical Communications 26, 3059 (1961), mégpedig dimetilformamidből, foszfortribromidból és dizoxi-benzoidből triklóretilénben. O.p. 166 C°. c.)15,3 g (0,05 mól) az 1 a) vagy 1 b) szerint előállitott vegyületet feloldunk 150 ml kloroformban. Keverés közben hozzácsepegtetünk 49 ml 2n kénsavat. Kb. egy órás keverés után megdermed 2