163664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arilszubsztituált piperazinilalkilamino-uracilok, -raciléterek és -uraciltioéterek előállítására

163664 7 c) 20,6 g (0,083 mól) N-(o-metoxifenil)-N'-(3--aminopropil)-piperazint és 15,7 g (0,09 mól) 1,3--dimetil-6-klóruracilt 100 cm3 trietilaminban 15 órán keresztül visszafolyató hűtő' alatt forralunk. A trietilamin feleslegét vákuumban lepároljuk, a maradékot 300 cm3

1

n sósavban oldjuk és szűrjük. A szűrletet keverés és jéghűtés közben 2 n ammóniumhidroxid oldattal elegyítjük. Az oldatot a csapadékképződés megindulásakor beoltjuk a termék néhány kristályával. Az ammóniás szuszpenziót 1 órán keresztül keverjük, a csapadékot nuccson szűrjük és 200 cm3

vízzel mossuk. Az anyagot átkristályosítással vagy acetonos kifőzéssel tisztíthatjuk. Ily módon 24,2 g (az elméleti hozam 75%-a) l,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil) -piperazin-1 -il]-propilamino}-uracilt kapunk. Op. = 156 C°. A 3. és 4b példákban leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a következő vegyületeket: 5. példa 1,3-Dimetil-6-{y-[4-(o-etoxifenii)-piperazin-1 -il]-propilamino}-uracilt az elméletire vonatkoztatva 65 %-os hozammal, olvadáspontja 173—174 C°. 6. példa 1,3-Dimetil-6-{y-[4-(2,4-dimetoxifenil)-piperazin-1 --il]-propilamino}-uracilt az elméletire vonatkoztatva 72%-os hozammal. Op. = 120—122 C°. 7. példa 1,3-Dimetil-6-{y-[4-(m-metoxifenil)-piperazin-1 -ilj-propilamino}"uracilt az elméletire vonatkoztatva 70%-os hozammal. Op. =»147—148 C°. 8. példa 1,3-Dimetil-6-{y-[4-(p-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propilamino}-uracilt az elméletire vonatkoztatva 60 %-os hozammal. Op. = 155—156 C°. 9. példa l,3-Dimetil-6-{y-[4- (o-metoxifenil) -piperazin-1-il]-propiloxi}-uracil előállítása a) 3,1 g (0,011 mól) l,3-dimetil-6-(y-brómpropiloxi)-uracilt és 6,7 g (0,03 mól) l-(o-metoxifenil)-piperazinkarbonátot visszafolyató hűtő alatt 3 órán át 100 cm3

xilolban hevítünk. Lehűlés után leszűrjük a kivált l-(o-metoxifenil)-piperazin brómhidrátot és azt benzollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és az oszlopos kromatografáíás céljaira etilacetát, metilalkohol és tömény ammóniumhidroxid 20:4:1 arányú elegyéből készült kismennyiségű eluálószerrel felvesszük. A kromatografálást 0,05—0,2 mm szemcsenagyságú semleges kovasavgélen (Merck) végezzük. Ily módon 3,8 g (az elméleti hozam 88%-a) l,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propiloxi}-uracilt kapunk. A termék etilacetátból végrehajtott átkristályosítás után 146— 148 C°-on olvad. b) 3,5 g 33 %-os toluolos nátriumdiszperziót (kb. 0,05 mól nátriumot tartalmaz) 35 cm3

abszolút toluollal higítunk. Keverés közben 9,5 g (0,037 mól) N-(-metoxifenil)-N'-(y-hidroxipropir)-piperazint adunk hozzá. Az erőteljesen hőtermelő reakció be-8 fejeztével az elegyhez szobahőmérsékleten aprán ként 8,8 g (0,05 mól) l,3-dimetil-6-klóruracilt adunk Sűrű kása keletkezik, amelyet visszafolyató hűti alatt 1,5 órán át hevítünk és az át nem alakult klór 5 uracilt eltávolítása érdekében egyenként 25 cm3

ben zollal háromszor kivonatolunk. Az oldat pH-ját 11 nátriumhidroxid oldatta! 8-ra állítjuk be és háron ízben, egyenként 100 cm8

kloroformmal kivonatol juk.A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, bepá 10 roljuk, majd a maradékot etilalkoholból átkristá lyosítjuk. Ily módon 8,3 g (az elméletire vonatkoz tátva 58%-os hozam )l,3-dimetil-6-{y-[4-(o-metoxi fenil)-piperinazin-1 -il]-propiloxi}-uracilt kapunk. Op. = 145—148 C°. 15 10. példa 1,3-Dimetil-6- {ß-[4- (o-metoxifenil) -piperazin-1-il) --etilamino}-uracil előállítása 20 6,6 g (0,03 mól) l,3-dimetil-6-(/8-klóretilamino) -uracilt és 15,6 g (0,07 mól) l-(o-metoxifenil)-pipera zinkarbonátot 200 cm3

xilolban 2 órán keresztü visszafolyató hűtő alkalmazásával hevítünk. Lehű lés után hozzákeverünk 150 cm3

6n nátriumhid 25 roxid oldatot, a vizes-lúgos fázist elválasztjuk a szer ves fázistól és azt kloroformmal kivonatoljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékoi éterrel rövid ideig főzve az kristályosodni kezd 30 A kivált kristályokat szűrjük, majd acetonból átkristályosítjuk. Ily módon 9 g (az elméleti hozam 80%-a) 1,3-dimetil-6-{/?-[4-(o-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-etilamino}-uracilt kapunk. Op. = 169 C°. 35 11. példa l,3-Dimetil-6-{y-[4-fenil-piperazin-l-il]-propilamino)-uracil előállítása 40 25 g (0,14 mól) l,3-dimetil-6-klóruracilt, 31,4 g (0,14 mól) N'-fenil-N-(3-aminopropil)-piperazint és 50 cm3

trietilamint 150 cm

3

kloroformban visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán keresztül forralunk. Az át nem alakult klóruracil eltávolítása cél-45 jából vákuumban lehajtjuk a kloroformot és a trietilamint, a maradékot 200 cm3

kloroformban oldjuk és kétszer, egyenként 100 cm3

2 n sósavval kivonatoljuk. Az egyesített kivonatokat 100 cm3

6 n nátriumhidroxid oldattal keverjük, az oldatot kloro-50 formmal kivonatoljuk, majd a szerves fázisból eltávolítjuk az oldószert. A maradékot éterrel dörzsölve megindítjuk a kristályosodást és a kivált kristályokat 150 cm3 etilacetátból átkristályosítjuk. 32 g (az elméleti hozam 63%-a), 114 C°-on olvadó 55 l,3-dimetil-6-{)>-[4-fenil-piperazin-l~il]-propilamino}-uracilt kapunk. 12. példa 60 1,3-Dimetil-6-{y-[4- (o-tolil) -piperazin-l-ilj-propilamino)-uracil előállítása 5,3 g (0,03 mól) l,3-dimetil-6-klóruracil és 7,0 g (0,03 mól) N-(o-tolil)-N'-(3-aminopropil)-piperazin 10 cm3

trietilaminban készített elegyét 10 percig 65 visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A felesleges tri-4