163659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,3-triszubsztituált 3-imidazolil-propinok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

163659 11 la. táblázat A találmány szerinti vegyületek minimális gátlási koncentrációja (MGK) y/ml-ben kifejezve a különböző gombafajtákkal szemben, szérummal vagy anélkül Trich. Candida Microsp. Asperg. Penic. Példa ment alb. fel. mg. com. szám szérumszérumszérumszérumszérummal nélk. mal nélk. mal nélk. mal nélk. mal nélk. 18 1 <1 10 1 — <1 100 <1 — <1 19 1 <1 10 1 — <1 4 1 — 10 20 1 <1 10 1 — <1 4 <1 — <1 21 1 <1 100 10 — <1 4 <1 — <1 2. Antimikotikus hatás in vivo: a) Kísérleti Candidózis fehéregereknél: 20—22 g súlyú — a CFX

—SPF törzshöz tartozó (Sniff—Pellet-takarmány és víz tetszés szerint) — hím egereket a farokvénába adott, 24 órás tenyészet 1X106 Candida-albicans-sejteket tartalmazó injekcióval fertőzünk. Kezeletlen kontroll állatok esetében a fertőzés a vesékben tályogok képződésével jár, ami urémiáig fokozódik és a fertőzést követő 4—5 napon belül halált okoz. Ha az ilyen módon fertőzött egereknek szájon át — nyelőszonda segítségével — naponta kétszer 2x25—2x75 mg/kg testsúlydózisban adagoljuk a találmány szerinti vegyületeket, különösen a 9. példában említett vegyületet, akkor a kezelt állatokból a fertőzést követő 6. napját túléli: 2X25 mg/kg adagolás esetén 20 egér közül 14 egér, 2X50,mg/kg adagolás esetén 20 egér közül 19 egér és 2x75 mg/kg adagolás esetén 20 egér közül 20 egér. Ha a 18, 19, 20 és 21 példák szerinti vegyületeket szájon át adagoljuk naponta kétszer 50—120 mg/kg testsúly dózisban, úgy a kezelt állatok (20 egér) közül a fertőzést követő 6. napot 16—20 egér éli túl. Ugyanakkor a kontrollcsoportból (szintén 20 egér) a túlélők száma 0—2. b) Kísérleti egér-trichophitia, amelyet Trichophyton quinckeanummal idézünk elő. 20—22 g súlyú—a CFa

—SPF törszhöz tartozó

— hím egerek hátát megborotváljuk és Trichophyton quinckeanum spóra szuszpenziójával fertőzzük. A fertőzés helyén, a fertőzéstől számított 10 napon belül, a kezeletlen kontroli-állatoknál kifejlődik a dermatomikózis tipikus szkutula-képződéssel. Ha a fertőzött egereknek, a fertőzés napjától kezdődően szájon át, nyelőszonda segítségével a kísérleti anyagokból naponta 2x50—75 mg/kg testsúly dózisban adagolunk a 10. napig, úgy a fertőzés a 9. és a 4. példákban említett vegyületekkel teljes mértékben, és a 6., 11. és 14. példákban említett vegyületekkel nagymértékben visszafojtható. A 9. és a 4. példákban szereplő vegyületekkel kezelt állatok esetében a fertőzéstől számított 10. napon 20 állat közül egy sem mutat szkutula-képző-12 dést, míg a kezeletlen kontroli-állatok esetében 20 állat közül 18-on szkutula-képződés mutatható ki. c) Kísérleti tengerimalac-trichophitia esetében — 5 Trichophyton mentagrophytes-szel előidézve — helyi kezelés alkalmazása. 450—600 g súlyú — a Pearl-bright-white törzshöz tartozó hím tengeri malacok (Pellet-takarmány, 10 takarmányrépa és víz tetszés szerint) hátát megborotváljuk és Trichophyton mentagrophytes spóra szuszpenziójával fertőzzük. A fertőzés helyén a fertőzéstől számított 24—30 napon belül a kezeletlen kontroli-állatok esetében kifejlődik a tipikus derma-15 tomikózis szőrhullással, a bőr megvörösödésével és fekély-képződéssel a gyulladás helyén. A találmány szerinti készítményeket 1 %-os polietilénglikol 400-as oldatként naponta egyszer adagoljuk lokálisan, a fertőzést követő 4. naptól a 15. 20 napig bezárólag és a fertőzés helyén gyengén eldörzsöljük. A készítmények, különösen a 9. és 19. példákban szereplő vegyületek visszafojtják a fertőzést, vagy egészen enyhe lefolyásúvá alakítják, és a fertőzést követő 6. és 14. napok közötti időszakban 25 megindul a gyógyulás. A különböző kísérletek alapján az új I általános képletű vegyületeket nagyhatású és széles körű hatás-spektrumú antimikotikus szereknek tekinthetjük. Az ember- és állatgyógyászatban a követ-30 kező indikációs területeken alkalmazhatjuk a találmány szerinti vegyületeket: 1. Dermatoíiták, élesztőgombák, sarjadzó- és penészgombák, valamint kétfázisú gombák és Chromomycetus-gombák okozta dermatomikózisok ke-35 zelésére és 2. élesztőgombák, sarjadzó- és penészgombák, valamint kétfázisú gombák okozta szervi mikózisok kezelésére. Az új vegyületeket vagy önmagukban alkalmaz-40 zuk, vagy kombináljuk őket inert nem-toxikus, farmakológiai szempontból alkalmas szilárd, fél-szilárd vagy folyékony hordozókkal. Ha különböző inert, nem-toxikus hordozókkal kombinálva adagoljuk a találmány szerinti vegyületeket, úgy erre 45 az alábbi adagolási formák alkalmasak: tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok, szuppozitóriumok, vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók, adott esetben steril injektálható oldatok, nemvizes emulziók, szuszpenziók és oldatok, szirupok, 50 paszták, kenőcsök, krémek, lemosószerek és hasonlók. A hordozó kifejezés magába foglalja a szilárd és fél-szilárd hígítószereket és töltőanyagokat, valamely adott esetben steril vizes közeget, valamint 55 különböző nem-toxikus szerves hígítószereket és a gyógyszerkészítmények készítéséhez szükséges öszszes segédanyagokat. Az orális adagolás szempontjából számba jövő készítmények természetesen tartalmazhatnak édesítőszereket, színezőanyagokat 60 és/vagy ízesítő adalékanyagokat, vagy parenteralis használat esetén puffer-anyagokat vagy egyéb adalékanyagokat. A gyógyászati szempontból hatékony anyag koncentrációja előnyösen 0,5—90 s% az egész készít-65 menyre vonatkoztatva, azaz olyan mennyiségben 6