163643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-4,5-dihidroximetil- piridinszármazékok előállítására
163643 A fentieket figyelembe véve, gondosan tanulmányoztuk az úgynevezett egylépéses, direkt reakciók kitermelésének javítási lehetó'ségeit. Azt a meglepő' megfigyelést tettük, hogy az oxazol-származékok és a 2-butén-l,4-diol egy lépésben végbemenő, közvetlenül reakciójakor a céltermék kitermelése 80%, vagy magasabb, ha a reakciót szulfolán vagy N-metil-2-pirrolidon jelenlétében végezzük. Azaz, ha a reakciót nem szulfolán és N-metil-2-pirrolidon, hanem más ismert oldószerek jelenlétében végezzük, az előállítani kívánt vegyület kitermelése alacsony. A találmány szerinti eljárás a fenti megfigyelésen alapszik. A találmány alapja az a megfigyelés, hogy az oxazol-származékok és a 2-butén-l,4-diol egylépéses direkt reakciójakor a Be -vitamin hatású vegyületek igen magas kitermeléssel állíthatók elő. A következőkben a találmány szerinti eljárást részletesen magyarázzuk. Az I általános képletben X-szel jelölt 1—3 szénatomos alkoxicsoport például meioxi-, etoxi- és propoxicsoport: 2—6 szénatomos alkoxialkoxicsoport például metoximetoxi-, metoxietoxi-, metoxipropoxi-, etoximetoxi-, etoxietoxi-, propoximetoxi-, propoxietoxi- és propoxipropoxi-csoport. Az I és II általános képletben az Y1-, Y 2 -, Z 1 vagy Z2 -vei jelölt 2—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport például metoxikarbonil-, etoxikarboni- és propoxikarbonil-csoport. Az Y1 - vagy Z 1 -gyei jelölt karboxilcsoport fémsó esetében például nátriumvagy káliumiont tartalmaz. A találmány szerinti eljárás során a reakciót szulfolán vagy N-metil-2-pirrolidon jelenlétében végezzük. A fenti vegyületek koncentrációja a reakció során, ha az I általános képletű vegyületé 1 mól, legalább 1 mól, előnyösen 1—5 mól. A 2-butén-l,4--diol koncentrációja 5—25 mól, előnyösen 10—20 mól, ha az I általános képletű vegyület koncentrációja 1 mól. A reakcióelegy hőmérsékletét célszerű 80 C° és 180 C°, előnyösen 120 C° és 150 C° között tartani. A reakciót légköri nyomáson vagy túlnyomás alatt is végezhetjük. Végezhetjük a reakciót inert gázatmoszféra, például nitrogén vagy széndioxid alatt is. A reakcióelegyhez előnyösen 0,1—1 % polimerizációt gátló vegyületet, például hidrokinont adunk a polimerizáció gátlására. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási változata során, ha az I általános képletű oxazol-származékot, ahol Y1 vagy Z 1 karboxilcsoport, használjuk, a II általános képletű piridin-származék, ahol Y2 vagy Z 2 hidrogénatom keletkezik, ugyanis a reakció során a karboxilcsoportot dekarboxilezéssel hidrogénatommal helyettesítjük. Ugyanakkor, ha Y1 vagy Z 1 2—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, a találmány szerinti eljárás során a II általános képletű piridin-származék keletkezik, ahol Y2 vagy Z 2 az Y 1 - és Z 1 -csoportoknak megfelelő 2—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, az alkoxikarbonilcsoport pedig hidrolízissel igen könnyen hidrogénatommal helyettesíthető. A hidrolízist a szokásos módon végezhetjük, például lúgos vagy savas körülmények között. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal részletesen magyarázzuk. A példákban az anyagok koncentrációját súlyrészben adjuk meg. 1. példa 88,11 rész 2-butén-l,4-diol, 6,357 rész 4-metil-5--etoxioxazol és 6 rész szulfolán elegyét három órán 5 át, keverés közben, visszacsepegő hűtő alatt 140— 145 C° hőmérsékleten forraljuk. A reakció befejeződése után a nem reagált kiindulási anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot 10%-os sósavban feloldjuk. Az oldat 10 néhány cseppjét szilikagélen, n-butanol:ecetsav:víz 4:1:1 arányú elegyével vékonyréteg-kromatográfiás úton megvizsgáljuk. A piridoxin-hidrogénkloridnak megfelelő részt a vékonyrétegről spatulával elkülönítjük, majd pH 7,0-es foszfát-puffer oldattal ext-15 raháljuk. Az extraktum ultraibolya abszorpciós spektrumában 326 mu-os hullámhosszúságnál maximum látszik, ami megfelel a piridoxin abszorpciós maximumának. A 326 m|x hullámhosszúságnál mért abszorpciós maximum mennyiségi analíziséből ki-20 derül, hogy az előállított piridoxin-hidrogénklorid mennyisége 8,4 súlyrész. Ezen adat alapján a kitermelés: 82,0%. Ha a fenti eljárás során a 6 rész szulfolán helyett 5,05 rész N-metil-2-pirrolidont használunk, a vég-25 termék súlyára vonatkoztatott kitermelés: 80%. Ha a fenti reakciót szulfolán és N-metil-2-pirrolidon nélkül végezzük el, a végtermék súlyára vonatkoztatva a kitermelés: 28%. 30 2. példa 60 rész 2-butén-l,4-diol és 15 rész N-metil-2-pirrolidon elegyét készítjük el. Cseppenként, 3 óra alatt, keverés és 130—150 C° hőmérsékleten, visszacsepegő hűtő alatti forralás közben 10 rész 4-etoxi-35 karbonilmetil-5-etoxioxazolt adunk az elegyhez, majd további egy órán át keverjük. A reakció befejeződése után a nem reagált kiindulási anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot 10%-os sósavban feloldjuk, majd 30 40 percen át 100 C° hőmérsékleten tartjuk az oldatot. Kis mennyiségű mintát az 1. példában leírt módon minőségi szempontból analizálunk. Hasonlóan az 1. példához, az oldat ultraibolya abszorpciós spektrumában 326 m|i hullámhosszúságnál maximum 45 látszik. A mennyiségi-analízis szerint a piridoxin-hidrogénkloridra számolt kitermelés: 85%. Ha a fenti eljárás során a 15 rész N-metil-2-pirrolidon helyett 7 rész szulfolánt használunk, a végtermék súlyára vonatkoztatott kitermelés: 87% 50 Ugyanakkor, ha a reakciót szulfolán vagy N-metil-2-pirrolidon nélkül végezzük, a kitermelés csak 10%-os. Továbbá, ha a reakciót úgy végezzük, hogy az N-metil-2-pirrolidon helyett különböző oldószereket 55 használunk, a céltermék súlyára vonatkoztatott kitermelés alacsony. Az eredményeket a következő táblázatban tüntetjük fel. 60 65 Oldószer Az oldószer I Citermelés % mennyisége, g Citermelés % Nitrobenzol 8 21 Formamid 7 12 Dimetilformamid 5 36 Dimetilszulfoxid 12 32 2
