163625. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 4-(aminoalkil)-2H-1,4-benzo- és -piridotiazin- és -oxazin-3 (4H)-onok előállítására

163625 3 ános képletű vegyülettípust jelzi, amelyből ezek a vegyületek előállíthatók. a) Olyan II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y kénatomot és mindegyik A szénatomot jelent, úgy állíthatunk elő, hogy valamely III általános képletű, adott esetben Xm-mel szubsztituált o-aminobenzoltiolt egy halogénecetsavval reagáltatunk, és a keletkezett IV általános képletű tiazinont valamely halogénalkilén-B vegyülettel reagáltatjuk. Az így kapott l-l általános képletű terméket valamely kondenzálószerrel és valamely acilezőszerrel reagáltatva a megfelelő IIa-1 általános képletű vegyülethez jutunk. A IIa-1 általános képletű vegyület a már közölt módon a megfelelő IIb általános képletű vegyületté alakítható. b) Olyan II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y oxigénatomot, és mindegyik A szénatomot jelent úgy állíthatunk elő, hogy valamely V általános képletű, adott esetben Xm-mel szubsztituált o-nitrofenolt halogénecetsavval reagáltatunk, majd a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk. A redukálás után spontán gyűrűzáródás következik be, és VI képletű vegyület keletkezik. A VI képletű oxazinon vegyületet valamely halogénalkil-B-vegyülettel reagáltatva 1-2 általános képletű vegyületet nyerünk. Ezt azután valamely kondenzálószerrel és valamely acilezőszerrel reagáltatjuk a megfelelő IIa-2 általános képletű vegyület keletkezése közben. A IIa-2 általános képletű vegyület az előzőekben leírt módon a megfelelő IIb általános képletű vegyületté alakítható. c) Olyan II általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y kénatomot és az egyik A nitrogénatomotjelent, úgy állíthatók elő, hogy az a) eljárásváltozatban a tiazinont a következő vegyületek egyikével helyettesítjük: Az I általános képletű vegyület típusa: 1-4 1 H-pirido[2,3-b] [ 1,4]tiazin-2(3H)-on 1-7 1 H-pirido[3,2-b] [1,4]tiazin-2(3H)-on Az 1-4 és 1-7 általános képletű piridilvegyületek hasonló módon állíthatók elő, mint az l-l általános képletű benzotiazinok, de az o-aminobenzoltiol helyett aminopiridiltiolt használva kiindulási vegyületként. d) Olyan II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y oxigénatomot és az egyik A nitrogénatomot jelent, úgy állíthatunk elő, hogy a következő vegyületek egyikével helyettesítjük a b) eljárásváltozatban használt oxazinont. Az I általános képletű vegyület típusa: l-l 1 2H-pirido[3,2-b] [l,4]oxazin-3(4H)-on 1-8 2H-pirido[3,2-b][l,4]oxazin-3(4H)-on Az 1-8 és l-l 1 általános képletű piridilvegyületek hasonló módon állíthatók elő, mint az 1-2 általános képletű benzoxazinok, de az o-nitrofenol helyett hidroxinitropiridint használva kiindulási vegyületként. 4 A találmány keretébe tartoznak a savaddíciós sók, különösen a farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók. A savaddíciós sók előállítására használható savak többek között szervetlen savak, pél-5 dául a sósav, hidrogénbromid, kénsav, salétromsav és foszforsav, valamint szerves savak, mint a maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, ecetsav, benzoesav, 2-acetoxibenzoesav, szilicilsav, borostyánkősav, teofillin, 8-klórteofillin, p-aminobenzoesav, 10 p-acetamidobenzoesav, nikotinsav, metánszulfonsav és ciklohexánszulfaminsav. A II általános képletű új vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében legközelebb álló ismert 2-alkil- és 2-fenilpiridooxazinokat a 452 458 és 15 452 459 számú svájci szabadalmi leírások közlik. A találmány szerinti vegyületek gyulladás ellen hatásosak, és a fenilbutazonhoz és az indometacinhoz hasonlóan felhasználhatók melegvérűek granulómái keletkezésének megelőzésére és gátlására. 20 Emlősöknél használhatók az ízületi duzzadás okozta érzékenység, fájdalom és merevség csökkentésére, például ízületi csúz körülményei között. A találmány szerinti vegyületek vagy ezek savaddíciós sói az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat 25 szerint perorális vagy injekcióként való beadásra alkalmas készítményekké dolgozhatók fel. Perorálisan beadhatók a tabletták, kapszulák, elixirek, végbélkúpok és porok, míg az oldatok és szuszpenziók injekciókra hsználhatók. Az adag napi 25 mg— 30 2 g, előnyösen napi 50—200 mg lehet. A következő példák szemléltetik a találmányt. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban közöljük. 1. példa 35 a) 4-[2-(Dimetilamino)-etil]-2H-l,4--benzotiazin-3(4H)-on 108 g l,4-benzotiazin-3(4H)-on és 650 ml dimetilformamid keverékéhez keverés közben, a hőmérsékletet 50° alatt tartva részletekben hozzá-40 adunk 32,5 g 50%-os nátriumhidrid diszperziót, majd az oldatot 70°-ra melegítjük, végül 25°-ra hűtjük, és hozzáadunk 350 ml 2,8 n toluolos 2-dimetilaminoetilklorid oldatot és 6 g nátriumjodidot. Ezt a keveréket 3 óra hosszat 100—105°-on mele-45 gítjük, majd lehűtjük, 2 liter jeges vízbe öntjük, és háromszor 500—500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 120 ml tömény sósav és 500 ml víz elegyével extraháljuk, és a vizes fázist lehűtve részletekben 240 g káliumkarbonátot adunk 50 hozzá. A felszabadult bázist háromszor 500—500 ml éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot frakcionáltan desztillálva 103,5 g színtelen terméket kapunk. Forráspontja 0,2 torr 55 nyomáson 146—149°. b) 2-Benzoil-4-[2-(dimetilamino)-etil]-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-on-hidroklorid 60 24 g a) szakaszban előállított termék és 25 ml metilbenzoát 100 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatához keverés közben részletekben hozzáadunk 10 g 50%-os nátriumhidrid szuszpenziót. A hozzáadás befejezte után körülbelül 10 perccel heves 65 reakció indul meg erős habzással és mérsékelt me-2