163611. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-propadienil-ösztradién-3,17béta-diolok előállítására

163611 5 Perorálisan alkalmazható tabletták állíthatók eló' a következő alkotórészek összekeverésével: 17a-propadienil-ösztra-4,9-dién-3a, 11 ß-és -3yS, 17jS-diol keveréke (1. példa szerint) 0,05 mg tragant 2 mg tejcukor 89,45 mg kukoricakeményítő 5 mg talkum 3 mg magnéziumsztearát 0,5 mg A következő példákban ismertetjük a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokban adjuk meg. Szobahőmérsékleten 20—30°-ot értünk. 1. példa 17a-Propadienil-ösztra-4,9-dien-3oi,17ß-es-3ß,17ß-diol a) 17a-Etinil-ösztra-4,9-dién-3a,17j3-és-3jS 17/J-diol elegye Egy lombikba 225 g 17a-etinil-ösztra-4,9-dién-17/?-ol-3-ont és 4500 ml száraz metanolt teszünk, és a kapott keverékhez szobahőmérsékleten keverés közben 3 óra alatt kis részletekben 60 g nátriumbórhidridet adunk. A keverést további 1 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeverékhez 500 ml vizet óvatosan hozzáadunk, és a keveréket vákuumban 40°-on 2000 ml térfogatúra pároljuk. A bepárlási maradékot hozzáadjuk 4000 ml telített vizes nátriumklorid-oldat és 4000 ml víz elegyéhez. Ekkor olaj válik ki. Metilénkloriddal való többszöri extrakció után a metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, leszűrjük, és szárazra pároljuk. Olajat kapunk, amely 17a-etinil-ösztra-4,9-dién-3oe,17/J-diol és 17a-etinil-ösztra-4,9-dién-3ß,\lß-aio\ elegye. b) 17«-Dimetilaminopropinil-ösztra-4,9--dién-3a,17jg- és -3ß,\lß-a\o\ 236 g 17oe-etinil-ösztra-4,9-dién-3a,17jS- és -3ß, 17ß-diolt, 2250 ml p-dioxánt, 225 ml dimetilaminometanolt, 3,75 g rézkloridot és 135 ml jégecetet lombikba teszünk, és a keveréket 50°-on 1,5 óra hosszat keverjük. Ezután 1300 ml p-dioxánt vákuumban 50°-on ledesztillálunk. A maradékot 6000 ml telített vizes nátriumklorid-oldat és 2000 ml víz elegyéhez adjuk. A kapott keverékhez hozzáadjuk 165 g vízmentes káliumkarbonátnak 1000 ml vízzel készült oldatát. Ezután metilénkloriddal többször extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, 2 ízben telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban kb. 3000 ml-re bepároljuk. A bepárlási maradékot faszénnel kezeljük, és szűrjük. A szüredéket szirupsűrűségűre pároljuk. A visszamaradt p-dioxánt nagyvákuumban eltávolítjuk. Olaj alakjában 17ot-dimetilamino-propinilösztra-4,9-dién-3a, 17j3- és -3ß, 17ß-diol elegyét kapjuk. 6 c) 17a-Dimetilaminopropinil-ösztra-4,9--dién-3«, 17jS- és -3ß, 17/?-diol-metojodid 5 265 g 17oc-dimetilaminopropinil-ösztra-4,9-dién-3a, 17/?- és -3ß, 17/?-diol-elegyet és 2650 ml acetont lombikba teszünk, és a kapott keverékhez fél óra alatt keverés közben hozzácsepegtetünk 265 ml metiljódidot. A metojodid-só kristályait kapjuk. A 10 metiljodid hozzáadásának befejeztével még 1 óra hosszat keverünk. Ezután a kivált kristályokat szűrjük, jéghideg acetonnal mossuk, és az aceton eltávolítására vákuumban szárítjuk. 17a-Dimetilaminopropinil-ösztra-4,9-dién-3a, 11 ß- és -3ß, 17jß-diol-15 -metojodidot kapunk . d) 17a-Propadienil-ösztra-4,9-dién-3a, llß- és -3ß, 17j3-diol 20 A c) pontban kapott metojodid-sóból 220g-ot és 6600 ml száraz piridint edénybe teszünk. A kapott keveréket keverjük, és részletekben 49 g litiumalumíniumhidridet adunk hozzá, miközben arra ügyelünk, hogy a keverék hőmérséklete az 50°-ot 25 ne haladja meg. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és sorban hozzáadunk 49 ml vizet, 49 ml 15%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot és 150 ml vizet, közben ügyelve, hogy a keverék hőmérséklete ne haladja meg az 50°-ot. A képző-30 dött csapadékot szűrőre visszük, és piridinnel mossuk. A szüredéket és a mosófolyadékot egyesítjük, és vákuumban szirupsűrűségűre bepároljuk, majd 1500 ml toluolt adunk hozzá. Az így kapott oldatból a toluolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradé-35 kot metilénkloridban oldjuk, és az oldatot vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Ezután a metilénkloridos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, leszűrjük, és a szüredéket szirupsűrűségűre bepároljuk. Az oldhatatlan rész 40 kiszűrése után a szirupot 2000 ml acetonban oldjuk, majd az acetont vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajos termék 17a-propadienil-ösztra-4,9--dién-3a, 17/3- és -3ß, 17/J-diol elegye. Olajszerű állapota miatt a keveréket oxidációtermékével jelle-45 mezhetjük. A keveréket 2,3-diciano-5,6-diklórbenzokinonnal p-dioxánban oxidálva 111—113° olvadáspontú 17a-propadienil-ösztra-4,9-dién-1 lß-o\-3-ont kapunk. so 2. példa 3-Metoxi-llß-metil-17(x-propadienil-ösztra-2,5(10)-dien-17ß-ol a) 3-Metoxi-llß-metil-17a-(N,N-dimetilaminopropinil)-ösztra-2,5(10)-dién-17j5-55 -ol 120 ml etiléndiaminhoz keverés közben 50 és 60° között nitrogénatmoszférában kis részletekben hozzáadunk 1,8 g litiumfémet. A hozzáadás után a ka-60 pott kékszínű oldatot 1,5 óra hosszat 75—85°-on melegítjük, miközben enyhén sárga színű reakciókeveréket kapunk. Ezt 10°-ra lehűtjük, és 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 20 g N,N-dimetilamino-2--propint. A keverést szobahőmérsékleten 1 óra 65 hosszat folytatjuk, majd a keverékhez hozzáadjuk 3