163610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piridazinil-3- [(4-metil-1-piperazinil)- karboniloxi]-1- izoindolinonok előállítására

163610 9 10 125 C°. Két ízben benzolból átkristályosítva 53 g 3-amino-6-dimetilamino-piridazint kapunk. Olvadáspontja 126 C°. 8. példa A 4. példában leírt módon eljárva, de 6,3 g 2-(6-fenoxi-3-piridazinil)-3-hidroxi-l-izoindolinonból és 3,55 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazinból kiindulva 3,7 g 2-(6-fenoxi-3-piridazinil)-(4-metil-1 -piperazinil)-3-karboniloxi-1 -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 176 C°, átalakítás után 165 C°. A 2-(6-fenoxi-3-piridazinil)-3-hidroxi-1 -izoindolinont (op. 205 C°) úgy állíthatjuk elő, hogy káliumbórhidridet 3-fenoxi-6-ftálimido-piridazinnal 9:1 térfogatarányú dioxán-víz elegyben reagáltatunk. A 3-fenoxi-6-ftálimido-piridazint (op. 190 C°) úgy állíthatjuk elő, hogy ftálsavanhidridet 190 C° körüli hőmérsékleten difeniléterben 3-amino-6--fenoxi-piridazinnal reagáltatunk. A 3-amino-6-fenoxi-piridazint a 2 891 953 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. 9. példa 35,8 g 2-(6-metoxi-3-piridazinil)-3-fenoxikarboniloxi-1-izoindolinonnak 200 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 18,9 g 1-metilpiperazint, és a reakciókeveréket 25 C° körüli hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A kikristályososdott reakcióterméket szűrőre visszük, 60 ml acetonitrillel, majd 60 ml diizopropiléterrel mossuk, és szárítjuk. így 31,5 g 183 C°-on olvadó terméket kapunk. Ezt 315 ml acetonitrilből átkristályosítva 27,9 g 2-(6-metoxi-3-piridazinil)-3-[(4-metil-l-piperazinil)-karboniloxi]-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 184 C°. A 2-(6-metoxi-3-piridazinil)-3-fenoxikarboniloxi-1-izoindolinon úgy állítható elő, hogy 22,7 g fenil-klórformiátot hozzáadunk 28,8 g 2-(6-metoxi-3-piridazinil)-3-hidroxi-l-izoindolinonnak 288 ml vízmentes piridinnel készült szuszpenziójához, miközben a hőmérsékletet 5 C° körül tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 18 óra hosszat 22 C° körül tartjuk, majd 1440 ml vízbe öntjük. A kicsapódott terméket szűréssel elválasztjuk, 3 ízben 60—60 ml vízzel, majd 60 ml acetonitrillel és 60 ml diizopropiléterrel mossuk. Szárítás után 35,8 g 2-(6-metoxi-3-piridazinil)-3-fenoxikarboniloxi-1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 172— 173 C°. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű új 2-piridazinil-3-[(4-metil-l-piperazinil)-karboniloxi]-l-izoindolinonok és savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben X hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkiltiocsoportot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dialkilaminocsoportot vagy fenoxicsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy 5 a) egy II általános képletű vegyes karbonátot — ebben a képletben X a fenti jelentésű, és Ar adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent — 4-metilpiperazinnal reagáltatunk, vagy b) l-klórkarbonil-4-metilpiperazint egy IV álta-10 lános képletű izoindolinszármazék alkálisójával reagáltatunk — ebben a képletben X a fenti jelentésű —, majd adott esetben a kapott vegyületet átalakítjuk savaddíciós sójává. (Elsőbbsége 1972. május 2.) 15 2. Eljárás az I általános képletű új 2-piridazinil-3-[(4-metil-l-piperazinil)-karboniloxi]-l-izoindolinonok és savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben X hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos 20 alkoxicsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű vegyes karbonátot — ebben a képletben X a fenti jelentésű, és Ar adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent — 4-metilpiperazinnal reagáltatunk, vagy 25 b) l-klórkarbonil-4-metilpiperazint egy IV általános képletű izoindolinszármazék alkálisójával reagáltatunk — ebben a képletben X a fenti jelentésű —, majd adott esetben a kapott vegyületet átalakítjuk 30 savaddíciós sójává. (Elsőbbsége 1971. május 4.) 3. Eljárás az I általános képletű új 2-piridazinil-3[(4-metil-1 -piperazinil)-karboniloxi]-l -izoindolinonok és savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben X hidrogén- vagy halogénatomot vagy 35 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkiltiocsoportot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dialkilaminocsoportot vagy fenoxicsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy 40 a) egy II általános képletű vegyes karbonátot — ebben a képletben X a fenti jelentésű, és Ar adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelent — 4-metilpiperazinnal reagáltatunk, vagy b) l-klórkarbonil-4-metilpiperazint egy IV álta-45 lános képletű izoindolinszármazék alkálisójával reagáltatunk — ebben a képletben X a fenti jelentésű —, majd adott esetben a kapott vegyületet átalakítjuk savaddíciós sójává. (Elsőbbsége 1972. február 23.) 50 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése hatóanyagként I általános képletű 2-piridazinil-3-[(4-metil-1 -piperazinil)-karboniloxi]-l-izoindolinonokat — ebben a képletben X az 1. igénypontban megadott jelentésű — és 55 savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége 1972. május 2.) 1 lapon 5 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 75-5264 — Szegedi Nyomda 5