163588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A 7béta- (D-5-amino-5-karboxi-valeramido) -3-(karbamoiloximetil)-7-metoxi-CEF-3-AM-4-karbonsav antibiotikum előállítására

163588 17 18 Az antibiotikumok inaktiválódása %-ban, mosott baktérium-sejtekkel történő 4 órai inkubálás után (B. subtilis MB—964 törzzsel vizsgálva) Lebontó mikroorganizmus C-cefalosporin 842A Alcaligenes faecalis MB-9 99+ 0 A. viscosus MB-12 99+ 54,4 Meghatároztuk a 842A antibiotikum és a C-cefalosporin ellenállóképességét 4 további mikroorganizmus-kultúrával szemben is. Erre a célra a következő mikroorganizmus-törzseket alkalmaztuk: Escherichia coli 236, Proteus morganii 125, Proteus morganii 356 és Proteus mirabilis 241. Valamennyi említett törzs Gram-negatív és rezisztens a C-cefalosporinnal szemben. Az egyes mikroorganizmusokat a vizsgált antibiotikummal 4 óra hoszszat inkubáltuk, majd meghatároztuk a fentebb leírt módszerrel a megmaradt antibiotikum-aktivitást. A vizsgálatok során alkalmazott eljárás ugyanaz volt, amint azt fentebb az Alcaligenes faecalis MB—9 és Alcaligenes visosus MB—12 esetében ismertettük. Az alábbi táblázatban adjuk meg a kapott eredményeket: Az antibiotikumok inaktiválódása %-ban, 4 órai inkubálás után (B. subtilis MB—964 törzzsel vizsgálva) Kultúra C-cefalosporin 842A antib. Escherichia coli 236 >99 38 Proteus morganii 251 >99 80 Proteus morganii 356 > 99 69 Proteus mirabilis 241 72 5 A fenti adatok azt mutatják, hogy a 842A antibiotikum nagyobb ellenállóképességű az Alcaligenes faecalis, Alcaligenes viscosus, Escherichia coli 236, Proteus morganii 251, Proteus morganii 236 és Proteus mirabilis 241 mikroorganizmusok lebontó hatásával szemben, mint a C-cefalosporin. Az ismertetett fermentációs eljárással előállított 842A antibiotikum amfoter jellegű vegyület, amelynek látszólagos izoelektromos pontja pH=3,5 körül van; az antibiotikum 9,0 pH-érték felett instabil, 1,5 pH-érték körül azonban viszonylag stabil. Minthogy a 842A antibiotikum és sói hatásosan gátolják a Salmonella mikroorganizmus különféle törzseinek fejlődését, ezek az antibiotikumok jól alkalmazhatók fertőtlenítőszerekként különböző háztartási és ipari alkalmazásokban is. így pl. a 842A antibiotikum hatásos a Salmonella schottmuelleri 3010, S. gallinarum és S. typhosa ellen; e tulajdonságaik alapján ezek a termékek értékes fertőtlenítőszerek háztartási és ipari alkalmazásban. A 842A antibiotikum tisztítása: A 842A antibiotikum tisztítására ioncserélő gyantán történő adszorpció alkalmazható; erre a célra pl. kvaterner ammónium- vagy szulfonsav-alapú ioncserélők alkalmazhatók. Az adszorbeált antibiotikumot megfelelő sók, mint ammóniumklorid, nátriumklorid vagy hasonlók vizes vagy vizes-alkoholos oldataival eluálhatjuk-. Ioncserélő gyantaként erre a célra pl. polisztirol alapú szulfonsav-gyanták 5 (45% vagy 53% víztartalommal) vagy polisztirol-trimetilbenzilammónium-gyanták (43 % víztartalommal alkalmazhatók; az említett típusú gyanták „Dowex 50" és "Dowex 1" néven kerülnek kereskedelmi forgalomba. Kívánt esetben a leírt eljá-10 rással kapott eluátumot tovább tisztíthatjuk egy második és esetleg harmadik adszorpciós és eluálási művelettel. Az ily módon kapott eluátumok koncentrátumából nyerjük ki a tisztított 842A antibiotikumot. Az új antibiotikum gyógyászati felhasználása A 842A antibiotikum egymagában vagy külön-20 féle kombinációkban alkalmazható gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. Az említett antibiotikumot és/vagy sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények tabletta, kapuszla, por, vagy pedig folyékony állapotban oldat, szuszpenzió vagy elixír 25 alakjában készíthetők el. Ezek orális, intravénás vagy intramuszkuláris úton kerülhetnek beadásra. Az orális beadásra szolgáló készítmények vivőanyagként pl. mannitot, szacharózt, glükózt, vagy a folyékony készítmények vizet, glikolokat, ásvá-30 nyi, növényi vagy állati olajokat, mint földidióolaj, szezámolaj vagy ásványolaj-frakciók, továbbá szintetikus eredetű oldószereket tartalmazhatnak. Az injekciók készítésére vivőanyagként steril folyadékokat, mint vizet, sóoldatot vagy olajokat alkal-35 mázunk. A gyógyszerkészítmények a hatóanyagon és az említett vivőanyagokon kívül egyéb adalékokat, mint stabilizálószereket, kötőanyagokat, oxidációgátló-, tartósító- vagy szuszpendáló szereket, simítószereket, a viszkozitást befolyásoló adaléko-40 kat, ízesítőanyagokat stb. is tartalmazhatnak. Adhatunk az ilyen gyógyszerkészítményekhez más gyógyászatilag hatásos anyagot is, az antibiotikus aktivitás kiszélesítése céljából. Az új antibiotikumot tartalmazó gyógyszerké-45 szítmények adagolása nagy mértékben függ a kezelendő egyén állapotától és testsúlyától. Általános fertőzések esetében előnyösebb a gyógyszert parenterális úton beadni; orális úton beadásra kerülő gyógyszereket a bélcsatorna fertőzései esetében al-50 kalmazunk. Általában a hatóanyag napi adagja körülbelül 15 mg és 175 mg között, előnyösen 40 mg és 80 mg között lehet, a kezelendő egyén testsúlyának 1 kg-jára számítva; ezt a mennyiséget a nap folyamán egy vagy több adagban adhatjuk be. 55 Az orális beadásra szolgáló szilárd vagy folyékony adagolási egységek egységenként általában 15 mg. és 700 mg közötti hatóanyagmennyiséget tartalmazhatnak; általában előnyös, ha az ilyen adagolási egységekben az egységenkénti hatóanyag-60 tartalom 80—320 mg. A parenterális beadásra szolgáló adagolási egységekben a tiszta vegyületet rendszerint steril vizes oldatban alkalmazzuk, vagy pedig oldható porként helyezzük ampullákba a hatóanyagot, amely közvetlenül a beadás előtt ke-65 rül feloldásra injekció céljaira alkalmas steril vízben. 9