163588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A 7béta- (D-5-amino-5-karboxi-valeramido) -3-(karbamoiloximetil)-7-metoxi-CEF-3-AM-4-karbonsav antibiotikum előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEI lm, ÉPL «i A bejelentés napja: 1971. III. 10. (ME—1336) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1970. III. 13. (19,496) Közzététel napja: 1973. IV. 28. Megjelent: 1975. II. 28. 163588 Nemzetközi osztályozás: C 12 d 9/06 C 07 d 99/24 eltalálok: STAPLEY Edward Olley vegyész, Metuchen, N. J. Amerikai Egyesült Államok MATA Justo Martinez vegyész, Madrid, Spanyolország Tulajdonos: MERCK et CO., Inc., Rahway,, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás a 7^-(D-5-amino-5-karboxi-valeramido)-3-(karbamoil-oximetil)-7-metoxi-cef 3-em-4-karbonsav antibiotikum előállítására l A találmány egy új cefalosporin-sorbeli antibiotikumnak, az általunk fermentáció útján előállított és ideiglenesen „842A antibiotikum" elnevezés alatt nyilvántartott antibiotikus hatóanyagnak az előállítására vonatkozik, amely kémiai szerkezete S szempontjából 7/?-(D-5-amino-5-karboxi-valeramido)-3-(karbamoiloximetii)-7-metoxi-cef-3-em-4--karbonsavnak tekinthető. Ez az új antibiotikum szerkezetileg rokon a cefalosporin-sorba tartozó ismert vegyületekkel, 10 azonban a C-cefalosporinnal ellentétben, amely a 7-helyzetben csupán egy D-5-amino-5-karboxi-valeramido-csoportot tartalmaz, az új antibiotikum molekulájának 7-helyzetében egy metoxi-helyettesító't is áll; emellett míg a C-cefalosporin a 15 cefem-váz 3-helyzetében acetoximetil-csoporttal van helyettesítve, addig az új 842A antibiotikum* a molekula e helyzetében karbamoiloximetil-csoportot tartalmaz. A találmány tárgya tehát eljárás a fenti jellem- 20 zésnek megfelelő új 842A antibiotikum, vagyis a 7jS-(D-5-amino-5-karboxi-valeramido)-3-(karbamoilloximetil)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav fermentáció útján történő előállítására. Ezt az új abtibiotikumot egy új, általunk kite- 25 nyésztett Actinomyces-törzs termeli, amelynek kultúráját a Merck & Co. (Rahway, New Jersey) cég gyűjteményében MA—2908 szám alatt tartjuk nyilván. E kultúra egy mintáját letétbe helyeztük a Northern Utilization Research and Development 30 Branch (U. S. Department of Agriculture) (Peoria, Illinois) hivatalos gyűjteményében is, NRRL 3802 szám alatt. Ez az új 842A antibiotikum egyrészt önmagában is igen értékes antibiotikus hatású termék, amelynek biológiai tulajdonságát az alábbiakban részletesen ismertetni fogjuk, másrészt azonban értékes kiindulóanyag is további, ugyancsak előnyös antibiotikus hatású származékok előállítására. A baktériumellenes terápiában igen komoly nehézséget képez a legtöbb antibiotikum esetében az antibiotikumnak az enzimek lebontó hatásával szembeni érzékenysége. így pl. a G-penicillin számos Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmus ellen hatásos, de a penicillináz enzim jelenlétében oly alakokra bomlik, amelyek a legtöbb patogén mikrooganizmus ellen hatástalanok. E nehézség megoldásának egyik útját az olyan új antibiotikumok kifejlesztése képezte, amelyek a C-cefalosporinra jellemző cefem-magot tartalmazzák. A C-cefalosporin rezisztens a penicillináz enzim lebontó hatásával szemben, ugyanakkor pedig hatásos mind Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok ellen; ez a vegyület azonban csupán mérsékelt aktivitással rendelkezik és léteznek olyan, penicillináztól különböző enzimek, amelyek aktivitását lerontják. Ezeket az enzimeket cefalosporináz enzimeknek nevezik. A találmány szerinti eljárással előállítható antibiotikumok nemcsak a penicillináz, hanem a cefalosporináz enzimekkel szemben is re-163588 1