163583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a prrosztaglondinokkal analóg 7-[2-(3-hidroxialkil)-1-ciklopentil]-heptánsav-származékok előállítására
163583 11 i) 3-(2-Tetrahidropiraniloxi)-2-[3--[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-oktil]-ciklopentán-karbonitril A h) szakaszban készült 28,0 g 3-hidroxi-2-(3--hidroxioktil)-ciklopentán-karbontrilnek, 6 csepp tömény sósavnak és 5 ml diklórmetánnak a keverékéhez 40°-on keverés közben hozzácsepegtetünk 29,4 g dihidropiránt. A hőmérsékletet 55°-ra hagyjuk emelkedni, 90 percig 55°-on tartjuk, majd a reakciókeveréket lehűtjük. 100 ml dietilétert adunk hozzá, és az oldatot 2 n vizes nátriumhidroxidoldatta] és vízzel mossuk. Ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva 48,5 g nyers 3-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-oktil]-ciklopentán-karbonitrilt kapunk. Ezt további tisztítás nélkül felhasználjuk kiindulási anyagként a következő' műveletben. j) 3-(2-Tetrahidropiraniloxi)-2-[3-(2--tetrahidropiraniloxi)-oktil]-ciklopentán-karbaldehid Az i) szakaszban készült 48,5 g nyers 3-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)- oktil]-ciklopentánkarbonitrilnek 225 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatához élénk keverés közben 3—7°-on hozzáadjuk 22,7 g diizobutilalumíniumhidridnek 90 ml vízmentes benzollal készült oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 15° alatti hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 225 ml 2 n vizes ecetsavhoz. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot néhány kálciumacetát kristály jelenlétében 1,05 torr nyomáson 175—214°-on ledesztillálva 35,2 g 3--(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-oktil]-ciklopentán-karbaldehidet kapunk; nü>'6 = 1,479. k) 7-{3-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[3-(2--tetrahidropiraniloxi)-oktil]-ciklo-pentil}-hepta-2,2,6-triénsav-etilészter 19,24 g 5-etoxikarbonil-penta-2,4-dienil-trifenil-foszfóniumbromidnak 1250 ml vízzel készült oldatához 1—3°-on keverés közben hozzáadunk 50 ml n vizes nátriumhidroxid-oldatot, a reakciókeveréket kloroformmal extraháljuk, és a kivonatot kb. 300 ml-re koncentráljuk. Az így kapott 5-etoxi-karbonil-penta-2,4-dienil-trifenilfoszforán oldathoz 2°-on nitrogénatmoszférában hozzáadjuk a j) szakaszban készült 10,25 g 3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-oktil]-ciklo-pentán-karbaldehidnek 25 ml kloroformmal készült oldatát. Az oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk, a kloroformot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 3 ízben forró petroléterrel (fp. 40—60°) extraháljuk. Az egyesített petroléteres kivonatokat lehűtjük, és a kivált trifenilfoszfmoxid eltávolítására leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Petroléterrel (fp. 40—40°) 12 eluálva 8,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. XmaK 306 mn, £ 23 800 (etalonban); vmau 1700 cm-1, 1610 cm-1 (folyadékhártya). A kiindulási anyagként használt 5-etoxikarbonil-5 -penta-2,4-dienil-trifenilfoszfóniumbromid a következőképpen készül: 34 g trifenilfoszfinnak 300 ml vízmentes benzollal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 30 g 6-brómhexa-2,4-diénsav-etilésztert. 18 óra 10 múlva a benzolt leöntjük a kicsapódott pasztáról, majd dietilétert adunk hozzá, mire a paszta megszilárdul. A szilárd terméket az éterben szétdörzsöljük, és a szuszpenziót szűréssel elválasztva 40 g 5-etoxikarbonil-penta-2,4-dienil-trifem]foszfónium-15 bromidot kapunk. Olvadáspontja 139—144°. 1) 7-{3-(2-Tetrahidropiraniloxi)-2-[3--(2-tetrahidropiraniloxi)-oktil]-ciklopentil}-heptánsav-etilészter 20 A k) szakaszban készült 8,5 g 7-{3-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-oktil]-ciklopentil}-hepta-2,4,6-triénsav-etilésztert feloldunk 150 ml etanolban, és katalitikusan hidrogénezzük 5%-os palládiumszén jelenlétében szobahő-25 mérsékleten 15 att hidrogénnyomáson. A katalizátort kiszűrjük, és az etanolt vákuumban eltávolítva 7,2 g cím szerinti vegyületet kapunk; n|,9 = = 1,473. Ezt kiindulási anyagként használjuk majd további tisztítás nélkül a következő műveletben 30 m) 7-[3-Hidroxi-2-(3-hidroxioktil)-ciklopentirj-heptánsav-etilészter Az 1) szakaszban készült 8,0 g 7-{3-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-oktil)-cik-35 lopentilj-heptánsav-etilészternek, 100 ml etanolnak, 200 ml n sósavnak, és 15 g hidrogénfázisú Dowex AG50W—X8 kationcserélő gyantának a keverékét 24 óra hosszat 50—60°-on keverjük. Ezután a keveréket lehűtjük, szűrőre visszük, és a 40 szűrési maradékot dietiléterrel és vízzel mossuk. Az egyesített szűrleteket és mosófolyadékokat vákuumban bepároljuk a szerves oldószerek eltávolítására, a vizes maradékot dietiléterrel extraháljuk, és az éteres kivonatot vízmentes nátriumkarbonáton 45 szárítjuk. Az étert vákuumban eltávolítva 4,8 g 7-[3-hidroxi-2-(3-hidroxioktil) ciklopentil]-heptánsav-etilésztert kapunk. Ezt további tisztítás nélkül kiindulási anyagként használjuk a következő műveletben. 50 n) 7-[3-Hidroxi-2-(3-hidroxioktil)-ciklopentirj-heptánsav Az m) szakaszban készült 4,8 g nyers 7-[3-hidroxi-2-(3-hidroxioktil)-ciklopentil]-heptánsav-etilész-55 temek, 50 ml etanolnak és 50 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatnak a keverékét visszafolytatás közben 18 óra hosszat forraljuk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk, és a bázisos oldatot dietiléterrel extraháljuk. A 60 vizes fázist 2 n sósav hozzácsepegtetésével 1 pH-ra állítjuk be, majd dietiléterrel extraháljuk, és az éteres kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk. Az étert vákuumban elpárologtatva 3,4 g 7-[3-hidroxi-2-(3-hidroxioktil)-ciklopentil]-heptánsavat kapunk 65 sztereoizomerek keverékeként. Ezt megtisztítjuk és 6
