163553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás P-helyettesített O-aroil-anilin nitrogénen szubsztituált származékainak előállítására

163553 13 -benzodiazepinből a 3. példában leírt módon j3-[-klór-o-(2'-fluor- a,a-dimetoxi-benzii)-N-metil-anilino]-etilkarbaminsav-metilésztert állítunk elő. A termék metanol-víz elegyből történő átkristályosítás után 124-125 "C-on olvad. Kitermelés: 32%. 5 11. példa 100 mg 5-etoxi-7-klór-l,2,3,5-tetrahidro-l-metü-2--oxo-5-fenil-4H-l,4-benzodiazepin-4-karbonsav-etilésztert (7-klór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-ben- 10 zodiazepin-2-onból, etanolból és klórhangyasav-etilészterből az 5. példa szerint előállított vegyület) 0,5 ml telített etanolos sósavban oldunk és az oldatot fél órán át állni hagyjuk. Az oldatot forgó bepárlóban bepároljuk, a maradékot nátriumhidrogénkarbonát- 15 -oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó [N-(2-benzoil-4-klór-fenil)-N-metil-karbamoilj-metilkarbaminsav-etilésztert éter-petroléter 20 elegyből kristályosítjuk. O.p.: 95-97 °C. Kitermelés: '60%. 12. példa 7 - klór-1,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-2H-1,4-benzodia- 25 zepin-2-onból a 7. példában leírt módon nyersterméket kapunk, melyet kovasavgél-oszlopon kromatografálunk és 20% etilacetátot tartalmazó metilénkloridetilacetát eleggyel eluálunk. Az ily módon tisztított [ N-( 2- be nzoil-4-klór-fenil)-N-metil-karbamoil]-metil- 30 karbaminsav-metilészter 110—112°C-on olvad. Kitermelés: 24%. 13. példa 5-etoxi-7>-klór-l,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-5-fenil-4H- 35 -l,4-benzodiazepin-4-karbonsav-etilészterből a 11. példában leírt módon, etanolos sósavval történő kezeléssel egy reakcióelegyet kapunk, melyet kovasavgél-oszlopon kromatografálunk. Metilénkloridos eluálás után [N-(2-benzoil-4-klór-fenil)-karbamoil]-metil- 40 karbaminsav-etilésztert izolálunk. A termék éterP hexán elegyből történő kristályosítás után 93-95 °C-on olvad. Kitermelés: 14,3%. E vegyület a 44. példában ismertetett eljárással analóg módon is előállítható. 45 14. példa 3 g 7-bróm-l,3-dihidro-l-metil-5-(2-piridil>2H-l,4--benzodiazepin-2-on, 2,6 g káliumkarbonát, 2,6 ml klórhangyasav-etilészter és 30 ml metilénklorid 50 elegyét 24 órán át keverjük. A reakcióelegyhez további 2,6 g káliumkarbonátot és 2,5 ml klórhangyasav-etilésztert adunk és néhány napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jeges vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist elvá- 55 lasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék etilacetátos átkristályosítása után kapott 5-etoxi-7-bróm-1,2,3,5--tetrahidro-l-metil-2-oxo-5-(2-piridil)-4H-l,4-benzodiazepin-4-karbonsav-etilészter 220°C-on olvad. 60 Kitermelés: 30%. A nyersterméknek kovasavgélen történő kromatografálása és 10:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel való eluáása útján a fenti benzodiazepinszármazék mellett [N-(4-bróm-2-pikolinoil-fenil)-N- 65 14 -metil-karbamoilj-metilkarbaminsav-etilésztert is izolálhatunk, mely éteres kristályosítás után 143 °C-on olvad. 15. példa 3,6 g l,3-dihidro-l-metil-7-nitro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont 60 ml vízmentes benzolban 1,4 g klórhangyasav-etilészterrel 5 csepp etanol jelenlétében 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet trietilaminnal 7—8 pH-értékre állítjuk be, 4 napon át állni hagyjuk, miközben a pH-t időnként ellenőrizzük és trietilaminnal 7-8 értéken tartjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen történő kromatografálással tisztítjuk és ligroin-metilénklorid elegyből kristályosítjuk. Az üy módon kapott (N-(2-benzoil-4-nitro-fenil)-N-metil-karbamoil] -metilkarbaminsav-etilészter 95-97 °C-on olvad. Ki -termelés: 10,5%. 16. példa 150 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiaZepin-2-on, 600 ml metilénklorid és 120 g káliumkarbonát elegyét keverjük és 40 °C-on 120 ml klórhangyasav-metilészterrel cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, néhány napon át állni hagyjuk és jeges vízbe öntjük. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kevés metilénkloridban felvesszük. A kristályosodás befejeződése után a kikristályosodó kiindulási anyagot leszűrjük, az anyalúgot alumíniumoxidon átszűrjük és metilénkloriddal addig mossuk, míg színtelen szűrletet kapunk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot éterből kristályosítjuk. Az ily módon kapott 7-klór-l,2,3,5-tetrahidro-5-metoxi-2--oxo-5-fenfl-4H-l,4-benzodiazepin-4-karbonsav-metiI-észter 240 °C-on olvad. Kitermelés: 10%. A fenti termékből az 5. példa 2. bekezdésében ismertetett módon nyersterméket kapunk, melyet kovasavgélen kromatografálunk. 10:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel történő eluálás után [N-(2--benzoil-4-klór-fenil)-karbamoil]-metilkarbaminsav-metilésztert kapunk. A termék éteres kristályosítás után 112-113 °C-on olvad. Kitermelés: 20%. / 7. példa 64 g 7-klór-l,2,3,5-tetrahidro-5-hidroxi-l-metil-5-fenil-4H-1,4-benzodiazepin-4-karbonsav-metilésztert 400 ml 1:1 arányú vizes sósavval elegyítünk és 10 percen át 80 °C-on melegítünk. Az oldatot jéggel hűtjük és tömény nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük. A kiváló olajat metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó /3-(o-benzoil-p-klór-N-metil-anilino)-etilkarbaminsav-metilésztert metanol-víz elegyből kristályosítjuk. O.p.: 80 °C. 18. példa 7-klór-l,3-dihidro-i-(2-hidroxietil)-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-onból a 7. példában leírt módon