163553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás P-helyettesített O-aroil-anilin nitrogénen szubsztituált származékainak előállítására
163553 9 10 lúgos hidrolízissel (pl. nátrium- vagy káliumhidroxiddal dimetilszulfbxidban) távolíthatjuk el. Az (V) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű vegyülettel (ahol B jelentése az (I) általános képletnél, \ Y jelentése az (V) általános képletnél és Z a (VI) általános képletnél megadott, pl. ftálimidoacetilkloriddal) reagáltatunk. Valamely (VI) általános képletű vegyület (ahol Z jelentése halogénatom) és ftálimidkálium vagy hasonló vegyületek reakciója útján ugyancsak (V) általános képletű vegyületekhez jutunk. Az Y helyén benziloxikarbonil-csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket a gyűrűfelnyitásos eljárás szerint (lásd: a) változat) is előállíthatjuk oly módon, hogy kiindulási anyagként valamely (VII) általános képletű vegyületet és klórhangyasav-benzilésztert alkalmazunk. E képletekben Rj, R2, A és B jelentése a korábbiakban megadott és R8 és R 9 jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkoxi-csoport vagy együtt alkiléndioxi-csoportot képeznek. A (VI) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet valamely (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben B, X és Z jelentése az előzőkben megadott). (IX) általános képletű vegyületként pl. 1,2-diklóretánt, klóracetilkloridot, brómacetilbromidot, metánszulfoniloxiacetilkloridot, benzolszulfoniloxiacetilbromidot, p-toluolszulfoniloxiacetilkloridot és hasonlókat alkalmazhatunk. B helyén karbonil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállítása esetén (IX) általános képletű vegyületek helyett (X) általános képletű karbonsavak (mely képletben Z jelentése az előzőkben megadott) anhidridjeit - pl. klórecetsavanhidridet - is alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas sóik szedatív, antikonvulzív, izomrelaxáns és/vagy anxiolítikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Az antikonvulzív hatás igazolása céljából valamely (I) általános képletű vegyülettel vagy sójával kezelt egereket a pentametiléntetrazol-tesztnek vetünk alá. A [N-(2-benzoil-4-klór-fenil)-N-metil-karbamoil]-metilkarbaminsav-metilészter (LD50 egéren 1250-2500 mg/kg p.o. 24 órás érték) az antikonvulzív hatásnak a pentetrazol-teszt szerint történő meghatározása szerint Orloff(Proc.Soc. Exptl. Biol. Med. 70, 254-257, 1949.) módszere alapján APR 2,0= 5 mg/kg p.o. értéket mutat. (APR 2,0 értéken valamely antikonvulzív szernek azt a mg/kg-ban kifejezett dózisát értjük, mely a kezeletlen kontroli-csoporthoz viszonyítva kétszeres pentetrazol-fogyasztást idéz elő.) Ugyanebben a tesztben a 2-amino-4'-klór-2'-(a.a-dietoxi-benzil)-N-metil-acetanilid (LDS0 p.o. 2500--mg/kg) APR 2,0 =8 mg/kg p.o értéket mutat. Ezzel szemben az antikonvulzív szerként általánosan használatos Phenobarbital APR 2,0 értéke 30 mg/kg. Az izomrelaxáns hatást a forgórudas teszt segítségével határozzuk meg. így pl. [N-(2-benzoil-4--klór-fenil)-N-metil-karbamoil]-metilkarbaminsav-metilészter egéren (p.o.) HD50 =50 mg/kg (p.o.) és a 2-amino-4 -klór-2 -(a,a-dietoxi-benzil)-N-metil-acetanilid HDS0 =15 mg/kg (p.o.) értéket mutat. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, inert hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumiarabikumot, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, emulzió vagy szuszpenzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben steriiezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, vagy puffereket) továbbá gyógyászatilag értékes további anyagokat is tartalmazhatnak. A készítmények célszerűen kb. 1-200 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak. Az adagolás azonban az adott követelményeknek megfelelően változtatható. Emlősállatoknál előnyösen kb. 0,1-5 mg/kg p.o., ill. kb. 0,01-0,5 mg/kg i.v. napi dózisokat alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat á példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek °C-ban értendők (nem-korrigált). 1. példa 24,4 g 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-;benzodiazepint 200 ml benzolban oldunk, az oldathoz szobahőmérsékleten 28 ml klórhangyasav-metilésztert adunk és az elegyet 5 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük, 200 ml kb. 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, a benzoics réteget elválasztjuk, a vizes fázist metilénkloriddel extraháljuk és a kapott megilénloridos fázisokat a fent említett benzolos réteggel egyesítjük. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szürletet bepároljuk. 32 g nyers maradékot kapunk. A kapott maradékot 100 ml 6 n sósavval rövid ideig 80 °C-ra melegítjük. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük, nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó (3-(o-benzoil-p-klór-N-metil-anilino)-etilkarbaminsav-metilészter metanol-víz elegyből történő átkristályosítás után 82-83 °C-on olvad. Kitermelés: 97%. 2. példa 48,6 g 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4--benzodiazepint 400 ml benzolban oldunk. Az oldathoz 56 ml klórhangyasav-metilésztert adunk, 5 percen át szobahőmérsékleten keverjük, jéghűtés közben 400 ml 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatot csepegtetünk hozzá és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A benzolos réteget elválasztjuk, H 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal egyszer és vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfát, fgle.^t 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
