163511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolidinon-származékok előállítására

9 163511 10 -benzoil)-propil/-l-piperazinil]-propil}-3-metil-2-imidazolidinont; a nyers bázist 50 ml acetonban oldjuk, ezt az oldatot maleinsav acetonos oldatával savas kémhatásig elegyítjük, majd étert adagolunk. A kivált 1-- {-[4-/3-(p-fluor-benzoil]-propil/1 -piperazinil]-propil} -3--metil-2-imidazolidinon-dimaleátot etanol-etilacetát elegyéből átkristályosítjuk, az így előállított termék olvadáspontja 164—166°; Kitermelés: 15,5 g (50%). e) 12,0 g (0,05 mól) l-[3-(l-piperazinil)-propil]-3-etil-2-imidazolidinonnal a nyers l-{3-[4-/3/(p-fluor-benzoil)--propil-piperazinil]-propil}-3-etil-2-imidazlidinont, melynek dihidrokloridja 244—246°-on olvad; Kitermelés: 9,0 g (37,6%). f) 13,40 g (0,05 mól) l-[3-(l-piperazinil)-propil]-3--butil-2-imidazolidinonnal a nyers l-{3-[4-/3-(p-fiuor--benzoil)-propil/-l-piperazinil]-propil}-3-butil-2-imidazolidinont, melynek dihidrokloridja 236—240°-on olvad. Kitermelés: 11,9 g (47%). 3. példa a) az la. példában ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő 11,3 g (0,05 mól) l-[2-(hexahidro-lH-l,4-diazepin-l-il)-etil]-3-metil-2-imidazolidinonból és 15,0 g (0,075 mól) 4-klór-4'-fiuor-butirofenonból kiindulva a nyers l-{2-[4-/3-(p-fluor-benzoil)-propil/-hexahidro-1H-1,4-diazepin-1 -il]-etil} - 3-metil-2-imidazolidinont, amelyet 200 g bázisos (nátriumhidroxiddal impregnált) szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként benzol-metanol 100 : 2 arányú elegyét használjuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot (8 g) acetonban oldjuk és 4,63 g (0,04 mól) maleinsawal leválasztjuk a dimaleát-sót, melyet metanol-etilacetát elegyéből átkristályosítva 104—106°-on olvadó terméket kapunk. Kitermelés: 8,0 g (42,6%). A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: b) 17,2 g (0,1 mól) hexahidro-lH-l,4-diazepin-l-karbonsav-etilésztert (vö. R. B. Angier és munkatársai, J. Med. Chem. 11, 720 (1968)], 19,4 g (0,12 mól) 1--(2-klór-etií)-3-rnetil-2*irriidazolidinont és 27,6 g káliumkarbonátot 50 ml dietilketonban 24 órán keresztül forralunk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Ezután a forró reakcíókeveréket tisztított diatomaföldön átszűrjük, a szűrőn visszamaradó anyagot benzollal extraháljuk és az egyesített szürletekét vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. A kapott 4-[2-(2-oxo-3-rnetil-l-imidazolidinil)-etil]-hexahidro-1H-1,4-diazepin-1 -karbonsav-etilészter 170— 180°-on forr 0,01 tormái; ng: 1,5030. c) 25,0 g (0,084 mól) b) szerint előállított vegyületet 200 ml abszolút etanolos káliumhidroxid-oldattal (20 g káliumhidroxid 100 ml oldatban) 20 órán keresztül forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot benzolban és vízben felvesszük, a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist káliumkarbonáttal telítjük és benzollal extraháljuk. A benzolos kivonatot káliumkarbonáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk és az olajszerű maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. A tiszta l-[2-(hexahidro-lH--1,4-diazepin-1 -il)-etü]-3-metil-2-imidazolidinon 125— 128°-on forr (0,01 torr); g: 1,5163. 4. példa A 3a. példában ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő 11,3 g (0,05 mól) l-[2-(3-metil-l-pipera-5 zinil)-etil]-3-metil-2-imidazolidinonból és 15 g (0,075 mól) 4-klór-4'-fluor-butirofenonból kiindulva az l-{2--[4-/3-(p-fluor-benzoil)-propil)-3-metil-1 -piperazinil]-etil} -3-metil-2-imidazolidinon-dimaleátot. Kitermelés: 13,5 g (43%). A kiindulóanyagot, az l-[2-(3-metil-l-10 -piperazinil)-etil]-3-metil-2-imidazolidinont — forráspontja 14270,01 torr, n% : 1,5115 — a 3b—3c. példákban ismereteit eljárásokkal analóg módon állítjuk elő. 3-metil-l-piperazinkarbonsav-etilészterből indulunk ki [vö. J. C. Duff és D. K. Jung, Can. Pharm. J. 95, 256 15 (1962)] és közbenső termékként a 4-[2-(2-oxo-3-metil-l-imidazolidinil)-etil]-3-metil-l-piperazin-karbonsav-etilésztert kapjuk, melynek forráspontja 170—180° /0,01 torr, ng : 1,4996. 20 5. példa 25,0 g (0,1 mól) 4'-fluor-4-(l-piperazinil)-butirofenont 19,4 g (0,12 mól) l-(2-klór-etil)-3-metil-2-imidazolidinonnal és 27,6 g (0,2 mól) káliumkarbonáttal 200 ml 25 dietilketonban 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A forró reakciókeveréket tisztított diatomaföldön átszűrjük, a visszamaradó anyagot forró benzollal mossuk és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot ben-30 zollal felvesszük, a benzolos oldatot vízzel mossuk és 2n sósavval extraháljuk. Ezután a savas, vizes kivonatot tömény nátronlúggal meglúgosítjuk és a kivált szabad bázist benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 35 A visszamaradó anyagot benzol-petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott tiszta l-{2-[4-/3-(p-fluor-benzoil)-propil/-1 -piperazinil]-etil} -3-metil-2-imidazolidinon olvadáspontja 92—93°. Kitermelés: 29,3 g (78%). 40 6. példa Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő a következő végterméket: 45 25,0 g (0,1 mól) 4'*fluor-4-(l-piperazinil)-butirofenonból és 25,7 g (0,12 mól) l-(2-klór-etil)-3-butil-2-imidazolidinonból a nyers l-{2-[4-/3-(p-fluor'benzöil)-propil/l-piperazinil]-etil}-3-butil-2-imidazolidinont, melyet 400 g bázisos szilikagélt tartalmazó oszlopon eluációs 50 kromatografálással tisztítunk. Eluálószerként benzolmetanol 100 : 1 arányú elegyét használjuk. A tisztított bázist a 2b. példában ismertetett eljárással analóg módon alakítjuk át dihidrokloridjává, amely etanol-etilacétát elegyéből átkristályosítva 235—237°-on olvad. Kiter-55 melés: 32,9 g (67%). 7. példa aj 12,5 g (0,05 mól) 4'-fluor-4-(l-piperazinil)-butiro-50 fenont 11,9 g (0,06 mól) l-metil-3,3-bisz-(2-klór^etil)-karbamiddal és 27,6 g (0,2 mól) káliumkarbonáttal 200 ml dietilketonban 16 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Ezután a forró reakciókeveréket tisztított diatomaföldön átszűrjük, a vissza-55 maradó anyagot forró benzollal mossuk és az egyesített 5