163511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolidinon-származékok előállítására
5 163511 6 Grignard szerint reagáltatunk és adott esetben az eljárás során kapott terméket valamely szervetlen vagy szerves savval addíciós sóvá alakítjuk át. Az eljárásban alkalmazott halogenidek előnyösen kloridok, bromidok vagy jodidok. A találmány szerinti eljárásnál a reakciót a Grignard reakció szokásos körülményei között, körülbelül 0 és 140 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Közegként a szerves magnézium-vegyületek előállításánál szokásos éterszerű oldószereket — így az étert, dibutilétert vagy a tetrahidrofuránt — alkalmazhatjuk. Adott esetben az oldószerekhez szénhidrogéneket — így benzolt vagy toluolt — is adagolhatunk és a hőmérsékletet a reakció végén az éter ledesztillálásával növelhetjük. A közvetlenül kapott reakciótermékeket szokásos módon, pl. víz vagy híg sósavoldat segítségével bonthatjuk el. A (VI) általános képletű vegyületek körébe tartozó kiindulóanyagok közül pl. azok a vegyületek, melyek képletében X, illetve A! —MgCl-t, illetve —CH2CH 2 csoportot jelent, a következőképpen állíthatók elő: 1-piperazinopropanolból indulunk ki (S. M. McElvain és L. W. Bannister, J. Am. Chem. Soc. 76, 1126 (1954)], melyet káliumkarbonát jelenlétében valamely (IV) általános képletű vegyület kloridjával kondenzálunk. A kondenzálás terméke olyan (VI) általános képletű vegyület, melyben X, illetve At —OH-, illetve —CH 2 CH 2 -csoportot jelent. A kapott vegyületet átalakítjuk dihidrokloriddá és tionilkloriddal olyan megfelelő vegyületet állítunk elő, melyben X klóratomot jelent, majd a kloridot magnéziummal Grignard szerint átalakítjuk. Analóg módon állíthatjuk elő a többi (VI) általános képletű vegyületeket. Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, melyek képletében X, illetve A! —CN-, illetve —CH2CH 2 csoportot jelent, pl. a megfelelő kloridokból állíthatjuk elő, melyek előállítását már ismertettük, káliumcianid segítségével. A (VII) általános képletű vegyületek körébe tartozó olyan vegyületeket, melyek képletében Z —CN- vagy —MgBr-csoportot jelent, az irodalomban már ismertettek. A találmány szerinti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben szokásos módon átalakíthatjuk szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sóikká, például úgy, hogy valamely (I) általános képletű vegyület valamely szerves oldószeres oldatát a kívánt savval vagy ennek egy oldatával elegyítjük. A savaddíciós só előállítására előnyösen olyan oldószereket választunk, melyekben a keletkező só nehezen oldódik, hogy szűréssel elkülöníthessük. Ilyen oldószerekre példaképpen a metanol, aceton, metiletilketon, aceton-éter* aceton-etanol, metanol-éter vagy etanol-éter említhető meg. Gyógyszerekként a szabad bázisok helyett gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat is alkalmazhatunk, vagyis az olyan savak sóit, amelyek anionjai a számításba jövő adagolásnál nem mérgezőek. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerekként alkalmazandó sók jól kristályosíthatok és nem, vagy csak kevéssé higroszkóposak. Az (I) általános képletű vegyületeknél például a következő savakat alkalmazhatjuk sóképzőként: a sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat, foszforsavat, metánszulfonsavatj etánszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, ecetsavat, almasayat, borkősavat, citromsavat, tejsavat, oxálsavat, borostyánkősavat, fumársavat, maleinsavat, benzoesavat, szalicilsavat, fenilecetsavat, mandulasavat és az embonsavat. A találmány szerinti eljárással előállított új ható-5 anyagokat — mint említettük — perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Az adagolás az alkalmazás módjától, fajtájától, a kortól és az egyéni állapottól függ. A szabad bázisok vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak napi adagja melegvérűeknél 0,15 10 mg/kg és 10,5 mg/kg közötti. A megfelelő adagolási egységek — így a drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák — előnyösen 5—200 mg-ot tartalmaznak a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagból. A perorális alkalmazásra használt adagolási egységek 15 hatóanyagként előnyösen 10—90%-ban tartalmazhatnak valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható sóját. Tabletták vagy nyers drazsé-szemek előállítására a hatóanyag pl. szilárd, poralakú hordozóanyagokkal — így laktózzal, 20 szaccharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel — így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel — vagy amilopektinnel, továbbá lamináriaporral vagy citruszpulpporral, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal kombinálható, adott esetben csúsztatószerek — így 25 magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok — is adagolhatok a készítményhez. A nyers drazsészemek például tömény cukoroldatokkal vonhatók be, amelyek pl, még gumiarábikumot, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhatnak, vagy bevon-30 hatók valamely könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószerkeverékben oldott lakkal. A bevonatok színezékeket is tartalmazhatnak, pl. a különböző hatóanyagadagok megjelölésére. Orális adagolási egységekként megfelelnek továbbá 35 a zselatinból készített kemény (két félrészből összeillesztett) kapszulák, valamint a zselatinból és valamely lágyítóból, pl. glicerinből készített puha, zárt kapszulák. Az előbbi kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátum alakjában tartalmazzák, pl. töltőanyagokkal, így 40 kukoricakeményítővel és/vagy csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, így nátriummetabiszulfittal (Na2S 2 0 5 ) vagy aszkorbinsavval összekeverve. A puha kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamely megfelelő folya-45 dékban, így folyékony polietilénglikolokban oldott vagy szuszpendált; tartalmazhatnak továbbá stabilizátorokat is. Rektális alkalmazásra adagolási egységekként pl. a 50 kúpok jönnek számításba, amelyek hatóanyagnak egy kúp-alapanyaggal alkotott kombinációjából állnak. Kúpalapanyagként pl. a természetes vagy mesterséges trigliceridek, parafnnszénhidrogének, polietilénglikolok vagy nagyobb szénatomszámú alkanolok felelnek meg. 55 Alkalmasak továbbá a rektális zselatin-kapszulák is, amelyek a hatóanyagnak egy alapanyaggal alkotott kombinációjából állnak. Alapanyagként pl. a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy parafnnszénhidrogének említhetők meg. 60 A parenterális, különösen intramuszkuláris beadásra szolgáló ampullák előnyösen a hatóanyag valamely vízben oldódó sóját tartalmazzák előnyösen 0,5—5% töménységben, adott esetben megfelelő stabilizálószerek-65 kel és pufferanyagokkal együtt, vizes oldatban. 3
