163503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-tia-2,6-diazabiciklo [3,2,0] heptan-7-ON-származékok előállítására

31 163503 32 8. példa 1,64 g 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptán-7-ont feloldjuk ecetsav és víz 1: 1 arányú keverékének 33 ml-ében és az oldathoz 10 perc alatt 71,7 ml 0,5 n etanolos-jód oldatot adunk, aztán egy órát állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd vákuumban betöményítjük. A nagyvákuumban szárított maradékot 90 ml acetonitrilben szuszpendáljuk és 0 Cc-on

hozzáadunk 4,5 ml piridint és4,5ml fenilecetsavkloridot. A reakciókeveréket 15 percig 0 C°-on és egy órát szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. 30 percig trituráljuk dioxán és vízi: 1 arányú keverékének 10 ml-ében és a maradékot felvesszük ecetsavas-etilészterben; az oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 100 g tiszta szilikagélen kromatografáljuk; az olajos bisz-[2-oxo-3/?-(N-fenilacetil-amino)-4/3-azetidinil]-diszulfidot ecetsavas-etilészter és aceton 19 : 1 arányú keverékével eluáljuk és liofilizálás segítségével fínom-poralakú amorf alakba visszük át; vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf ~0,36 (rendszer: 1: 1 arányú ecetsavas-etilészter-aceton keverék); infravörös abszorpciós spektrum (káliumbromidban): jellemző sávok 3,08 [i-nál, 5,62 [x-nál, 5,97 |j.-nál és 6,51 [x-nál. 0,35 g bisz-[2-oxo-3^-(N-fenilacetil-amino)-4/?-azetidinirj-diszulfidot feloldjuk ecetsav és víz 9:1 arányú keverékének 16 ml-ében és az oldathoz kb. 5 C°-on kb. 3,2 g etilénoxidot, majd 3,5 g cinkport adunk. A reakciókeveréket 15 percig kb. 5 C°-nál és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A csapadékot acetonnal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot felvesszük kb. 150 ml ecetsavas-etilészterben és az oldatot 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot a 0,58 g bisz-[2-oxo-3/3-(N-fenilacetil-amino)-4/3-azetidinil]-diszulfidból analóg módon kapott nyerstermékkel együtt 50 g szilikagélen kromatografáljuk. Egységes termékként eluáljuk a 4/3-(2-hidroxietilmerkapto)-3/?-(N-fenil-acetil-amino)-azetidin-2-ont ecetsavas-etilészter és aceton 19: 1 arányú keverékével. A terméket aceton és dietiléterből kristályosítva az o.p. 141—142 C°; MD =+44°±2°(c =0,571 etanolban); vékonyrétegkromatogram (szilikagél; előhívás jóddal): Rf =0,45 (rendszer: 1: 1 arányú ecetsavas-etilészter-acetonkeverék); infravörös abszorpciós spektrum (ásványolajban): jellemző sávok 3,01 [i,-nál, 5,68 jji-nál, 6,01 [A-nál, 6,43 [x-nái és 6,52 [i.-nál. 0,61 g 4/3-(2-hidroxietilmerkapto)-3/3-(N-fenil-acetil-amino)-azetidin-2-on 10 ml tetrahidrofurános oldatához 0 C°-on 1,38 g klórhangyasavas-2,2,2-triklóretilészter 5 ml tetrahidrofurános oldatát és azután 1,06 g piridin 5 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. A reakciókeveréket nitrogén-atmoszférában 15 percig 0 C°on és két órát szobahőmérsékleten keverjük. Telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50-szeres mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk; a 3/3-(N-fenilacétil-amino)-4/3-[2--(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi)-etilmerkapto]-azetidin-2-ont metilénklorid és ecetsavas-etilészter 1: 1 arányú keverékével eluáljuk. A terméket kristályosítás és dietiléterből végzett egyszeri átkristályosítás után színtelen tűk alakjában kapjuk, o.p.: 99—101 C°; vékonyréteg kromatogram (szilikagél): Rf ~0,46 (rendszer: ecetsavas-etilészter; előhívás jóddal); [a.]TM = + 3° ~2° (c = =0,518 kloroformban); infravörös abszorpciós spekt-5 rum (metilénkloridban): jellemző sávok 2,88 [x-nál, 5,58 [ji-nál, 5,64 /x-nál, 5,92 [x-nál és 6,62 [x-nál. 1,0 g 3/S-(N-fenilacetil-amino)-4/S-[2-(2,2,2-tri-klóretoxikarboniloxi)-etilmerkapto]-azetidin-2-ont és 3,0 g glioxilsavas-terc-butilészter-hidrátot elkeverünk 50 ml 10 benzollal és víz leválasztása közben 16 órát forraljuk visszafolyatás alkalmazásával, ezután lehűtjük és kétszer mossuk egyenként 25 ml desztillált vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk az a-hidroxi-a-{2-oxo-3^-(N-fenilacetil-amino)-4/3-[2-(2,2,2-15 -tri-klóretoxikarboniloxi)-etilmerkapto]-1 -azetidinil} -ecet-sav-terc-butilésztert, amit tisztítás nélkül további feldolgozásnak vetünk alá. Az előbb kapott nyers oc-hidroxi-a-{2-oxo-3/?-(N-fe-20 nilacetil-amino)-4^-[2-(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi)-etilmerkapto]-l-azetidinil}-ecetsav-terc-butilésztert feloldjuk dioxán és tetrahidrofurán 1: 1 arányú keverékének 20 ml-ében és —10 C°-on hozzácsepegtetjük 0,54 ml piridin 2 ml dioxános oldatát és 0,48 ml tionilklorid 10 25 ml 1: 1 arányú dioxán és tetrahidrofurán keverékének oldatát. A reakciókeveréket 30 percig —10 5 C°-on és egy órát nitrogén-atmoszférában keverjük, a csapadékot leszűrjük és az a-klór-oc-{2-oxo-3/S-(N-fenilacetil-amino)-4/?-[2-(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi)-etilmer-30 kapto]-l-azetidinil}-ecetsav-terc-butilészter tartalmú szűrletet bepároljuk; a terméket nyers állapotban dolgozzuk fel tovább. Az előbbi eljárással kapott a-klór-oc-{2-oxo-3/S-(N-fenilacetil-amino)-4/3-[2-(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi)-35 -etilmerkapto]-l-azetidinil}-ecetsav-terc-butilésztert feloldjuk dioxán és tetrahidrofurán 1: 1 arányú keverékének 30 ml-ében, az oldathoz 1,15 g trifenilfoszfint és 0,35 ml piridint adunk és két órát melegítjük 50 °C-on, majd szárazra pároljuk. A maradékot 30 g tiszta szilika-40 gélen kromatografáljuk, és az a-{2-oxo-3/3-(N-fenilacetil-amino)-4/?-[2-(2,2,2-triklóretoxikarboniloxi)-etilmerkapto]-l-azetidinil}-oc-trifenilfoszforanilidén-ecetsav-terc-butilésztert toluol és ecetsavas-etilészter 1: 1 arányú keverékével eluáljuk. A termék trifenilfoszfinoxid-45 dal szennyezett, de vékonyrétegkromatográfiával (szilikagél; előhívás jóddal) tisztítható, Rf ~0,57 (rendszer: 1: 1 arányú toluol-aceton keverék); infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellemző sávok 3,00 [ji-nál, 3,42 fji-nál, 5,68 [JL-nál, 5,97 [ji-nál, 6,10 p.-nál 50 és 6,65 jji-nál. 0,225 g a-{2-oxo-3/3-(N-fenilacetil-amino)-4/?-[2-(2,2, 2-triklóretoxikarboniloxi)-etilmerkapto]-1 -azetidinil} --oc-trifenilfoszforanilidén-ecetsav-terc-butilésztert elkeverünk ecetsav és víz 9 : 1 arányú keverékének 10 ml-ével, 55 hozzáadunk 3,0 g cinkport és 45 percig keverjük 15 C°on. Leszűrjük és a szűrletet lepároljuk; a maradékot felvesszük 50 ml ecetsavas-etilészterben és az oldatot 25 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és kétszer egyenként 25 ml telített vizes nátriumklorid oldat-60 tal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk az a-[4/?-(2-hidroxi-etilmerkapto)-2-OXO-3 /S-(N-fenilacetil-amino)-1 -azetidinil]-oc-trifenilfoszfor-anilidén-ecetsav-terc-butilésztert; vékonyrétegkromatogram (szilikagél; előhívás jóddal): Rf ~0,24 65 (rendszer: 1: 1 arányú toluol-aceton keverék). 16