163498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kétszer bázisos aluminiumhisztidinát előállítására
5 163498 6 A találmányt az alábbi kiviteli példákban közelebbről ismertetjük. 1. példa 20,42 g frissen desztillált aluminiumpropoxidot és 5 200 ml vízmentes izopropanolt mechanikus keverővel, hőmérővel, kalciumkloridos csővel védett visszafolyató hűtővel felszerelt háromnyakú 500 ml-es gömblombikban 40—45 °C-on melegítünk, majd 15,51 g L-hisztidinbázissal kezeljük. A keverést 50 °C-on tovább folytatjuk, 10 majd az elegyet 10 percig 50 °C-on állni hagyjuk. Állás után 3,6 g vizet csepegtetünk hozzá. A hőmérséklet spontán 55—60 °C-ra emelkedik. A nagy térfogatú fehér csapadékot 2 óra hosszat 55—60 °C közötti hőmérsékleten, majd 1 óra hosszat szobahőmérsékleten 15 keverjük. A terméket Büchner-tölcséren összegyűjtjük, 50 c C-on szárítjuk, majd 4 óra hosszat 30 Hgmm nyomáson. A száraz terméket finom porrá őröljük, így 23 g kétszer bázisos alumínium-L-hisztidináthoz jutunk. (Víztartalma 7,5%.) A termék IR-spektrumát az 1. 20 ábra mutatja (KBr. 1/40 mg). Analízis (C6 H 10 N 3 O 4 Al összegképletű, száraz termékre korrigálva): számított: C: 33,49% N: 19,54% Al: 12,54%, talált: C: 33,04% N: 19,30% Al: 12,70%. 25 2. példa Hatásos keverővel felszerelt gömblombikban 10,2 g alumíniumizopropoxidot megolvasztunk, majd 80—88 °C-ra lehűtjük és 7,76 g L-hisztidin bázist, 10 ml izopropanolt, végül 1,8 g ionmentes vizet adunk hozzá. A keverést 55—60 °C-on 5 óra hosszat folytatjuk, a keveréket kristályosítóban 70 °C-on 30 Hgmm nyomáson megszárítjuk. A szárított terméket finom porrá őröljük, így 10,7 g dibázisos alumíniumhisztidináthoz jutunk (víztartalma 5,11%), amelynek fiziko-kémiai jellemzői azonosak az 1. példa szerint kapott termékkel. Analízis (C6 H 10 N 3 O 4 Al összegképletű, száraz termékre korrigálva): számított: C: 33,49% N: 19,54% Al: 12,54%, hisztidin: 71,65%, talált: C: 34,40% N:19,40% Al: 12,10%, hisztidin: 74,0%. 3. példa 500 ml-es keverővel felszerelt gömblombikban 200 ml metanolhoz hűtés közben 6,6 g vízmentes alumíniumkloridot, majd keverés közben 23,2 g L-hisztidint, 6 g nátriumhidroxidot, 12,5 ml vizet és 50 ml metanolt 50 csepegtetünk. A képződött fehér csapadékot 60 °C-on 1 óra hosszat keverjük, 50 ml vízzel kezeljük, majd 60 °C-on folyamatosan 4 óra hosszat keverjük. A lehűtött szuszpenziót szűrjük és a terméket 50 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. 13 g kétszer bázisos alumínium-L-hisztidináthoz jutunk. 4. példa Az 1. példa szerinti eljárással 20,42 g alumíniumizopropoxidot, 200 ml izopropanolt, 15,51 g DL-hisztidin bázist és 3,6 g vizet reagáltatunk. 23 g kétszer bázisos alumínium-DL-hisztidinátot kapunk. A D-hisztidinát az előbbi módon állítható elő, ha kiindulóanyagként D-hisztidint alkalmazunk. 5. példa A 2. példa szerinti eljárással 10,2 g megolvasztott alumíniumizopropoxidot 7,76 g DL-hisztidinnel, 10 ml izopropanoUal és 1,8 g vízzel reagáltatunk. így 10 g kétszer bázisos alumínium-DL-hisztidinátot kapunk. A D-hisztidinát a fentiekkel azonosan állítható elő, ha kiindulóanyagként D-hisztidint használunk. 6. példa A 3. példa szerinti eljárással 6,6 g vízmentes alumíniumkloridot, 20 ml metanolt, 23,2 g DL-hisztidint, 6 g nátriumhidroxidot és 12,5 g vizet reagáltatunk. így 12 g DL-hisztidin kétszer bázisos alumíniumsója állítható elő. A D-hisztidinát a fenti módon állítható elő D-hisztidinből kiindulva. Alumíniumhisztidinát és alumíniumglicinát összehasonlítása néhány in vitro kísérletben 1. Oldhatóság 0,1 n HCl-ben: Alumíniumhisztidinát: 90—95% Alumíniumglicinát NF: 66% Ezek a százalékos értékek az antacid biológiai alkalmazhatóságát jellemzik: minél magasabb az antacid oldhatósága 0,1 n HCl-ben, annál jobb a biológiai alkalmazhatósága (azaz az antacid aktivitása). 2. Savlekötő kapacitás: 7,4 mmol alumíniumhisztidinát: 232 ml 0,1 n HCl 7,4 mmól alumíniumglicinát NF: 140 ml 0,1 n HCl NF: minőségi jelzés, a National Formulary XIII szerint. 3. Pufferkapacitás: 7,4 mmól alumíniumhisztidinát pH 3 és 5 közötti értéket 70 percig, 7,4 mmól alumíniumglicinát NF pH 3 és 5 közötti értéket 35 percig tart. A vizsgálatot a következőképpen végeztük: 7,4 mmól alumíniumhisztidinátot, illetve alumíniumglicinát NF-et adagoltunk 400 ml-es, 50 ml 0,1 n HCl-t tartalmazó edénybe. Az elegyet 37 °C hőmérsékletű vízfürdőn kevertük, majd 2 ml/perc sebességgel 0,1 n HCl-t csepegtettünk hozzá.A pH-értéket folyamatosan leolvastuk, pH 2 érték eléréséig. Antacid szer egyik követelménye, hogy pH 3 és 5 között megfelelő pufferkapacitása legyen. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I képletű kétszer bázisos alumíniumhisztidinát előállítására — ahol a hisztidin L-, D- vagy DL-alakban van — azzal jellemezve, hogy a) L-, D- vagy DL-hisztidint víz jelenlétében 1 mól ekvivalens alumíniumaikoxiddal reagáltatunk, vagy 60 b) L-, D- vagy DL-hisztidinsót 1 / 3 mól ekvivalens alumíniumsóval reagáltatunk vizes 1—4 szénatomos alkanolos közegben. 2. Az 1. igénypont a) eljárás változatának foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az alumíniumaikoxidot 65 alkoholos pldatban vagy olvasztott alakban használjuk. 3
