163486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-(alfa-amino-alfa-fenilacetamido)]-3-[S-(5-hidroxi- metil-1,3,4-oxadiazol- 2-IL)-tiometil]-CEF-3-eEM-4-karbonsav előállítására
11 163486 12 1. táblázat M.I.C. mcg/ml-ben Organizmus Űj vegyület 1. termék Üj vegyület 2. termék Cefalexin Cefaloglicin Cefalotin Cefaloridin Diplococcus pneumoniae* A9585 0,08 0,02 0,16 0,04 0,01 0,004 Streptococcus pyogenes + 5% szérum A9604 0,08 0,04 0,3 0,04 0,08 0,008 Staphylococcus aureus Smith A9537 2,5 2,5 1,3 0,6 0,16 0,03 S. aureus Smith + 50% szérum A9537=-l,3 =•1,3 2,5 1,3 0,3 0,03 S. aureus BX1633—2 10~3 X hígításban A9606 2,5 2,5 10,0 1,3 0,3 0,16 S. aureus BX1633—2 10-2 X hígításban A9606 8 4 8 1,3 0,6 4 S. aureus meth. rezisztens AI 5097 63 16 63 8 >2,5 5 Salmonella enteritidis A9531 2 0,5 4 0,3 0,3 0,6 Escherichia coli Juhi A15119 8 2 8 0,5 16 2 E.coli A9675 32 8 32 2 63 8 Klebsiella pneumoniae A9977 4 1 4 0,3 2 1 K. pneumoniae AI 5130 32 8 16 1 16 4 Proteus mirabilis A990O8 2 4 0,6 1 1 Pr. morganii A15153 125 63 125 63 =-125 =-125 Pseudomonas aeruginosa A9843A=-125 »125 =-125 =•125 =-125 =-125 Seratia marcescens A20O19=-125 =-125 =-125 =-124 =-125 =-125 ' 50% táptalaj + 45% antibiotikum vizsgálati táptalaj. Egerek vérében, orális adagoláskor a következő anti- 30 3. példa biotikum-koncentrációkat határoztuk meg: VIII általános Dózis mg/kg Antibiotikum-tartalom a vérben (mcg/ml képletü vegyület ahol R Dózis mg/kg Adagolás után eltelt idő (óra) Dózis mg/kg 0,5 1 2 3,5 IX képletű csoport 100 7,4 5,9 2,2 0,8 H (cefalexin-monohidrát) 100 45 24,9 7,5 3,5 O II —O—C—CH3 (cefaloglicin-dihidrát) 100 1,64 2,4 1,6 0,8 2. példa 7-[D- (tx-amino-x-fenilacetamido) ] [-3- S- (5-hidroximetil-1,3,4-oxadiazol-2-ü) -tiometil-cef-3-ém-4-karbonsav-nátriumsó. A 7-[D-(a-amino-a-fenilacetamido)]-3-[S-(5-hidroxi-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-cef-3-érn-4-karbonsav ikerionos alakjának vizes szuszpenziójához (0,8 mól) keverés közben, szobahőmérsékleten addig adunk 1 normál vizes nátriumhidroxid oldatot, amíg éles oldatot nem kapunk (pH 10,8). Az oldatot azonnal lifilizáljuk, amikor nyers, szilárd 7-[D-(a-amino-a-fenilacetamido)]-3-[S-(5-hidroximetil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-cef-3-ém-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. 0,361 g ikerion alakú 7-[D-(a-amino-a-fenilacetami-do)]-3-[S-(5-hidroximetil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-tiome-til]-cef-3-ém-4-karbonsavat 3 ml metanolban szuszpen-35 dalunk, jégfürdőben lehűtjük a szuszpenziót, majd addig adunk koncentrált sósavat (néhány csepp), míg éles oldatot nem kapunk. A 7-[D-(a-amino-oc-fenilacetamido)]-3-[S-(5-hidroximetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-tiometil]-cef-3-ém-karbonsav-hidrogénklorid világosbarna szí-40 nű csapadékként kiválik az oldatból, ha étert adunk hozzá. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. 4. példa 45 2-fenilglicil-klorid hidroklorid előállítása 25,0 g (0,165 mól) (D = -153°) D(—)-2-fenilglicint 500 ml metilénkloridban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 3 °C hőmérsékleten 63,0 g (0,30 mól) foszforpentakloridot adunk. Az elegyet 10 percen át jégfürdő 50 alkalmazásával, majd még két óráig szobahőmérsékleten tovább keverjük. A keletkezett 2-fenilglicil-klorid hidrokloridot leszűrjük, metilénkloriddal és éterrel mossuk, vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk, és így 19,6 g anyagot kapunk. 55 10,0 g (0,066 mól) DL-2-fenilglicin 400 ml széntetrakloridos szuszpenzióját 0 °C-ra hűtjük, és 15,0 g (0,072 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 percen át jégfürdőn, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett DL-2-fenilglicil-60 -klorid hidrokloridot leszűrjük, száraz éterrel mossuk, vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk, 3 órán keresztül, és így 11,2 g terméket kapunk. (82%-os kitermelés). Infravörös analízis szerint a termék megfelel a célvegyületnek, és kis mennyiségű 2-fenilglicin szeny-65 nyezést tartalmaz. 6
