163454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E2- előállítására
9 163454 10 alkalmas oldószerrel, pl. metanollal. Az így kapott két kivonatot bepároljuk és a teljes maradékot kromatográfiai módszerrel szétválasztjuk, amikoris a (Vila) és (VIII) vagy a (IX) általános képletnek megfelelő vegyületeket kapjuk; a főalkotórész mindegyik esetben az olyan vegyület, amely mind R2, mind R 3 helyén hidrogénatomot tartalmaz. A PGA2 és 15/3-PGA 2 vegyületek, valamint metilésztereik és a megfelelő 15-acetoxi-származékok metilésztereinek a különféle prosztánsavakká és ezek észtereivé váló átalakítására kidolgozott új eljárásunk kidolgozása óta azt is megállapítottuk, hogy a PGA2 és 15/3--PGA2 vegyületeknek, metilésztereiknek, valamint amegfelelő 15-actoxi-metilésztereknek az 5,6-transz-származékai is kinyerhetők a Plexaura homomalla (Esper) 1792 R- és S-alakjaiból. Ezeket az 5,6-transz-vegyületeket a megfelelő PGA2 -típusú vegyületekkel együtt kapjuk az extrakció során és ezek tovább kísérik a megfelelő PGA2 -típusú vegyületeket számos különféle átalakítási művelet során is. Amennyiben farmakológiai célokra oly termékeket kívánunk előállítani a találmány szerinti eljárással, amelyek mentesek az említett 5,6-transz-vegyületektől, akkor ezeket az 5,6-transz-vegyületeket akár a kiindulóanyagokból, akár a kapott termékekből eltávolíthatjuk. Mindkét esetben különféle módszerek állnak rendelkezésre az 5,6-transz-PG2 vegyületeknek a PG 2 -vegyületek mellől történő elkülönítésére. Egyik ilyen módszer ezüst-ionokkal telített ioncserélő gyanta alkalmazásán alapul [vö. például E. A. Emken és mtsai, J. Am. Oil Chemists' Soc. 41, 388 (1964)]; ezt a módszert az alábbiakban az 5. és 6. előállítási példában szemléltetjük. Egy másik módszer abban áll, hogy az 5,6-cisz-vegyület hajlamosabb higany(II)-acetát-addukt képzésére és ezt az adduktot poláros oldószerekkel extrahálni lehet, amint ezt az alábbiakban a 7. előállítási példában szemléltetjük. A (IX) általános képletű, 15(S) konfigurációjú kiindulóanyagok előállíthatók a megfelelő /?-konfigurációjú 15(R) vegyületekből is, valamely alkánszulfonil- vagy halogénalkánszulfonil-kloriddal vagy -bromiddal, például metánszulfonilkloriddal vagy p-toluolszulfonilkloriddal való reagáltatás útján. Ezt a reakciót valamely tercier amin, például trietilamin legalább oly mennyiségének jelenlétében folytatjuk le, amely elegendő a melléktermékként képződő hidrogénklorid, illetőleg hidrogénbromid lekötésére; a reakciót alacsony hőmérsékleten, előnyösen — 15 °C és + 15 °C között folytatjuk le. Valamely, a reakció szempontjából közömbös folyékony hígítószernek, pl. tetrahidrofuránnak a jelenléte előnyös, mert elősegíti azt, hogy a reakcióelegy homogén és folyékony állapotú maradjon. 0 °C hőmérsékleten, metánszulfonilklorid alkalmazása esetén általában elegendő 30—60 perces reakcióidő alkalmazása. A terméket a 15(S) (alfa) és 15(R) hidroxi-vegyületek elegyévé hidrolizáljuk. Ezeket azután a szakmában ismeretes módszerek alkalmazásával választjuk szét és a 15(S) terméket ugyancsak ismert módszerekkel, előnyösen szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk. Ez a reakció alkalmas az R2 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R3 helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű 15(S) kiindulóanyagoknak a megfelelő 15(R) vegyületekké való átalakítására is. Minden esetben a reakciótermékben a 15(R) termék és a 15(S) kiindulóanyag elegyét kapjuk; ennek az elegynek az alkotórészeit a fentebb leírt módszerrel választhatjuk el egymástól. A15/3-PG vegyületeknek a megfelelő PG vegyületekké 5 való átalakítására oly módszer is alkalmazható, amelynek értelmében a 15/3-PG vegyületet a 15-formiloxi-PG és 15-formiloxi-15/3-PG-vegyület elegyévé alakítjuk át, a 15-formiloxi-PG izomert elkülönítjük és a kívánt PG vegyületté hidrolizáljuk [vö. J. E. Pike és mtsai, J. Org. 10 Chem. 34, 3552 (1969)]. Az alfa és béta 15-formiloxi-PG-vegyületek elegyét oly módon állíthatjuk elő, hogy a 15/3-vegyület, pl. 15/3-PGE2 , 15/3-PGA 2 vagy 15/?-PGF 2 vegyület alkálifém-formiáttal pufferezett hangyasavas oldatát 10—50 °C 15 hőmérsékleten tartjuk mindaddig, míg a 15/3-vegyület, például 15-formiloxi-15/S-PGE2 számottevő mennyisége át nem alakult a megfelelő 15-formiloxi-PG származékká. Az így kapott, 15-formiloxi-PG-t és 15-formiloxi-15/3--PG-t tartalmazó elegyet azután ismert módszerekkel, 20 például kromatografálással választjuk szét alkotórészeire. A fenti módon kapott 15-formiloxi-PG-t azután a megfelelő PG-15-hidroxi-vegyületté hidrolizálhatjuk. 25 A 15-formiloxi-15/3-PG-származékból a megfelelő 15/3--PG-15-hidroxi-vegyületet kapjuk, amelyet azután viszszavihetünk a fent leírt reakciólépésekbe, ha további izomerizációt kívánunk végrehajtani a megfelelő PG vegyületté. 30 A találmány szerinti eljárásban tehát a (IX) általános képlet körébe tartozó PGA2 vegyületet (amelyben R 2 és R3 hidrogénatomot képvisel) alakítjuk át az említett reakciólépések (szililezés szilil-éterré, oxidáció 10,11--epoxiddá, redukció 11-hidroxil-vegyületté, az éter-35 -csoport hidrolízise és a 11a- és 11 /3-izomerek szétválasztása) útján PGE2 vegyületté. Ezt a reakciómenetet és annak a szubsztituensek szempontjából lehetséges változatait vázlatosan a csatolt rajz szerinti (A) reakció-folyamatábra szemlélteti, ahol R2 hidrogénatomot vagy 40 metilcsoportot, G egy /'\ csoportot H O—Si—(A)3 és ez utóbbiban A 1—4 szénatomos alkilcsoportot, B pedig egy /\ csoportot képvisel, míg a hullám-H ÖH 45 vonallal jelzett kötések azt jelentik, hogy az epoxi-, illetőleg hidroxilcsoport a- vagy /3-konfigurációban kapcsolódhat a gyűrűhöz. Az (A) reakció-folyamatábrán első közbenső termékként a PGA2 kiindulóanyagból vagy ennek metilészte-50 réből szililezés útján nyerhető (X) általános képletű 15-szililéter szerepel. Ennek a (XI) általános képletű epoxidokká történő átalakítását oly módon folytatjuk le, hogy a (X) általános képletű vegyületet valamely olyan szerrel reagáltatjuk, amelyről ismeretes, hogy 55 az a,/3-telítetlen ketonokat epoxiddá tudja alakítani, anélkül, hogy az izolált C =C kettőskötésekkel reagálna, vö. pl. Carl Djerassi, Steroid Reactions, Holden-Day Inc., 1963, 593. old. Különösen előnyös reagens erre a célra a vizes hidrogénperoxid-oldat vagy valamely 60 szerves tercier hidroropexid; vö. pl. Organic Peroxides, A. V. Tobolsky és mtsai, Interscience Publishers, New York, 1954. A peroxidot vagy hidroperoxidot erre a célra legalább a (X) általános képletű vegyülettel ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzuk, valamely erős bázis, 65 pl. alkálifém-hidroxid, alkálifém-alkoxid vagy kvaterner 5
