163445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-tioureido-acetamido-cefalosporánsav-származékok
3 163445 4 savnak a VI általános képletű izotiocianáttal való reakciója során történő megvédésére alkalmazhatók például a trifenilmetil-, terc-butoxikarbonil-/3,/J,/?-triklóretoxikarbonil-, 4-oxo-2-pentenil-2-, 1-karbometoxi-l-propenil-2-, karbobenzoxi- és hasonló csoportok. A védett vegyületek kialakítására a X általános képletű vegyületet például trifenilmetilkloriddal, az idohangyasav-terc-butilészterrel, klórhangyasav- ß, ß, /9-triklóretilészterrel, acetilacetonnal, metilacetoacetáttal vagy hasonlókkal reagáltatjuk. A kapcsolási reakció után az esetleg még jelenlevő védőcsoportot eltávolítjuk, például vizes ecetsavval, trifluorecetsavval, cinkkel és ecetsavval vagy vizes ásványi savval való kezeléssel, hogy a szabad vagy monoszubsztituált aminocsoporthoz jussunk. Az aminocsoport sóképzéssel is megvédhető a kapcsolási reakció előtt vagy közben. A reakciót előnyösen úgy hajthatjuk végre, hogy a savat reakcióképessé tesszük a savklorid, savbromid, savazid, p-nitrofenilészter, anhidrid vagy vegyes anhidrid, Leuch-féle anhidrid képzésével, vagy egy karbodiimid, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében való kondenzálással. Egy olyan előnyös II általános képletű vegyület esetében, amelynek képletében R2 és R 3 hidrogénatomot jelentenek, és n értéke 0, előnyösen úgy járhatunk el, hogy egy olyan V általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj fenilcsoportot jelent, trietilamin jelenlétében tiofoszgénnel reagáltatunk, majd hozzáadjuk 1 mólegyenérték ammónia kloroformos oldatát. Ha viszont R3 hidrogéntől eltérő jelentésű, akkor az ammóniát egy vagy több egyenérték etilaminnal, allilaminnal vagy valamely más alkil- vagy arilaminnal helyettesítjük. A III általános képletű előnyös vegyületek előállítására szolgáló a-aminovegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy XI általános képletű vegyületet vagy annak valamely fémsóját, például alkálifém- vagy alkáliföldfémsóját, cseppfolyós ammóniában nátriummal vagy lítiummal reagáltatjuk, majd a reakciótermékhez etanolt vagy terc-butanolt adunk, végül ammóniumkloriddal vagy valamely amin-hidrokloriddal kezeljük. Védett aminocsoportot tartalmazó X általános képletű vegyületek is reagáltathatok analóg módon. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek sók is lehetnek. Az ilyen sókban R alkálifémiont jelent. A találmány szerint előállított vegyületek egy része szolvatálva lehet, továbbá különféle izomer és optikailag aktív alakban fordulhat elő. Mindezek az alakok és keverékeik a találmány keretébe tartoznak. Rendszerint a X általános képletű D-oc-aminosavakból származó új vegyületek hatásosabbak mint az Icaiakból vagy DL-alakból származó megfelelő termékek. A szintézisben használt a-aminosav oc-szénatomjának konfigurációja megmarad a reakció során. A találmány szerint készült vegyületeknek széles spektrumú antibakteriális hatása van Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal, például a Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli és Streptococcus pyogenes baktériumokkal, illetve gombákkal szemben. Felhasználhatók antibakteriális szerekként profilaktikusan, például tisztító és fertőtlenítő készítményekben, vagy másképpen a fent megnevezett mikroorganizmusok okozta fertőzés leküzdésére, és általában ugyanolyan módon alkalmazhatók, mint a cefalotin és más cefaloszporinok. Például valamely I általános képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sója beadható különféle emlősöknek orálisan vagy paren-5 terálisan napi 1—200 mg/kg testsúly mennyiségben egyetlen vagy 2—4 részadagban baktériumos eredetű fertőzések kezelésére, például egereknek 5,0 mg/kg adagolással. Perorális készítmények alakjában azonnal magas 10 hatóanyagszintet hoznak létre a vérben, és ezt hosszú ideig fenntartják. Ennélfogva 600 mg-ig terjedő mennyiségű valamely 1 általános képletű vegyület vagy annak valamely fiziológiailag elviselhető sója kikészíthető tabletta, kapszula 15 vagy elixir alakjában vagy injekció céljára steril vizes oldatként. A találmány szerint készült vegyületek felhasználhatók tisztító vagy fertőtlenítő készítményekben is, például tehenészetek vagy tejüzemek berendezésének tisz-20 títására 0,1—1 s% koncentrációban a szokásos iners száraz vagy vizes hordozókban szuszpendálva vagy oldva, mosással vagy permetezéssel való alkalmazásra. Felhasználhatók továbbá takarmánykiegészítőként állati takarmányokban. 25 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek újak. A legközelebbi ismert vegyületeket, a találmány szerinti a-tioureido-cefalosporánsav-származékokkal analóg a-ureido-cefalosporánsav-származékokat a 2 055 337 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli 30 közétételi irat ismerteti. A következő példák szemléltetik a találmány gyakorlati végrehajtását. Minden hőmérsékleti adatot Celsius fokban adunk meg. 35 1. példa 7-fa,- ( Metiltioureido) -fenilacetamidoj-cefalosporánsav-trietilaminsó 40 Egy 500 ml-es lombikban elkészítjük 3,5 g 7-(a-aminofenilacetamido)-cefalosporánsav és 3,5 ml trietilamin 200 ml metilénkloridos oldatát, és keverés közben egyszerre hozzáadjuk 1,019 ml metiltioizocianátnak 10 ml metilénkloriddal készült oldatát. A reakciókeve-45 réket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a száraz maradékot azonnal porítjuk, és csökkentett nyomáson megszárítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés 3,6 g. Olvadáspontja 205° (bomlik). 50 2..példa .. . 4-[D-2- (Metiltioureido) -2-(l ,4-ciklohexadien-l -dl) --acetamido]-3-dezacetoxi-cefalösporánsav és káliumsója 55 3,7 g (0,01 mól) 7-[D-2-atnino-2-(l,4-ciklohexadien-l-il)-acetamido]-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-monohidrátot 200 ml metilénkloridban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 2,76 ml trietilamint, majd 1,05 g metilizotiocianátot, és egy éjjelen át kevertetjük. 60 Csaknem víztiszta oldat keletkezik. Ezt leszűrjük, és a szüredéket bepároljuk. A maradékot 75 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz hozzáadunk 8 ml 2 n-butanolos káliumetilhexanoát oldatot. Éter hozzáadására a 7-[D-2-(metiltioureido)-2-(l,4-ciklohexadien-l-il)-acetami-65 do]-3-dezacetoxi-cefalosporánsav káliumsója kicsapó-2
