163443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-3-ecetsav-származékok és sóik előállítására
163443 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek legtöbbje figyelemreméltóan csekély toxikusságot mutat, még 500 mg/kg adagok patkánynak vagy egérnek orálisan történő beadása sem jár káros hatással és nem mutat toxikus tüneteket vagy a székletben belső vérzésre utaló jeleket. Emellett az új vegyületek gyulladásgátló hatása sokkal nagyobb, mint az ismert és általánosan alkalmazott ilyen jellegű hatóanyagoké, pl. a fenilbutazoné (l,2-difenil-3,5-dioxo-4-butil-pirazolidin) vagy az oxifenbutazoné [(l-(p-hidroxifenil)-2-fenil-4-butil-3,5--dioxo-pirazolidin)]. E tulajdonságaik alapján az új vegyületek gyakorlati szempontból igen értékes gyógyszerek. A találmány szerinti eljárással előállítható új indol-3-il-ecetsav-származékok és gyógyszerészeti szempontból alkalmazható sóik jó hatást mutatnak a granulómaszövet-képződés megelőzése és gátlása terén is. így e vegyületek eredményesen alkalmazhatók az olyan artritiszes és dermatológiai rendellenességek gyógykezelésére, amelyek általában kezelhetők gyulladásgátló hatású szerekkel. Az említett tulajdonságaikon kívül az új vegyületek jelentős lázcsökkentő és fájdalomcsillapító hatást is mutatnak. Gyógyászati alkalmazás céljaira a szokásos alakú, elsősorban orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményeket állítjuk elő, pl. tabletta vagy kapszula alakjában. A hatóanyag adagolásának mértéke elsősorban az egyes vegyületek minőségétől és a kezelendő kóros állapot jellegétől és súlyosságától függ. Általánosságban a gyógyászati adag (az alkalmazandó vegyület aktivitásának mértékétől és a kezelendő beteg érzékenységétől is függően) napi 1,0 mg és 2000 mg között lehet. A találmány körébe tartozik az említett új, gyógyászatilag kiváló hatású indol-3-il-ecetsav-származékok és az e származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása mellett az új vegyületek előállítása során kulcsfontosságú közbenső termékként szereplő új N'-acilezett hidrazin- és hidrazon-származékok előállítása is. Az új (I) általános képletű indol-3-il-ecetsav-származékok előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy valamely (II) általános képletű N'-acilezett vegyületet — e képletben Xj, X2, R 3 és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, B pedig két hidrogénatomot, egy =C<" általános képlétű csoportot (ahol R5 és R 6 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, de az egyik hidrogénatom is lehet) vagy egy vagy <í védőcsoportot képvisel — ^S03 Na N:HO valamely (III) általános képletű alifás savszármazékkal — ahol Rj, R2 és R 4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk. Előállíthatók az (I) általános képletű új indolilecetsavszármazékok és sóik a találmány értelmében oly módon is, hogy valamely, a (II) általános képlet alá eső szűkebb körű (IIa) általános képletnek megfelelő N'-acilezett fenilhidrazin-származékot — ahol X(, X 2 , R 3 és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk egy (III) általános képletű alifás savszármazékkal. ' Ugyancsak reagáltathatunk a találmány értelmében valamely, a (II) általános képlet szűkebb körű esetét képező (IIb) általános képletnek megfelelő vegyületet — ahol Xj, X2, R 3 és n jelentése megegyezik a fenti 5 /Rj meghatározás szerintivel, Z pedig egy =C< V általános képletű csoportot (ahol R5 és R 6 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, de az egyik hidrogén-10 atom is lehet) vagy egy <^ vagy ( védőcsoportot képvisel — \s03 Na \CH0 is egy (III) általános képletű alifás savszármazékkal; 15 ily módon is az (I) általános képletnek megfelelő végtermékhez jutunk. A találmány szerinti eljárásban kiindulóanyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános 20 képletű vegyületet — ahol Xj, X2 , B és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely (V) általános képletű savhalogeniddel — ahol R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. Hal pedig halogénatomot képvisel — reagáltatunk. 25 A (IV) általános képletű kündulóanyagok az irodalomban leírt és a szakember által jól ismert módszerekkel állíthatók elő. így pl. a B helyén két hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítása a Macbeth és mtsai (J. Chem. Soc. 1951, 2968) által 30 leirt módszerrel történhet. Az olyan (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben B helyén valamely a fentiekben meghatározott nitrogén-védő rendszer áll, a megfelelő, de B helyén két hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű fenilhidrazin-származékokból ál-35 líthatók elő, a véghelyzetű amino-csoport valamely erre alkalmas védőrendszerrel, önmagában ismert módon történő megvédése útján. így pl. az ilyen vegyületek előállítása céljából a B helyén két hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet valamely ke-40 tonnái vagy aldehiddel reagáltatjuk és így oly (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben B valayR 5 mely =C<' csoportot képvisel, ahol R5 és R 6 je-XR 6 45 lentése a fentivel egyező. A (IV) általános képletű vegyületeket oly módon alakítjuk át a megfelelő N'-acilezett (II) általános képletű vegyületekké, hogy az említett (IV) általános képletű vegyületek egy (V) általános képletű acilhalogenid-50 del reagáltatjuk. Az ilyen célra alkalmazható (V) általános képletű halogenid pl. klorid, bromid vagy jodid lehet; technikai és gazdaságossági szempontból általában a kloridok 55 alkalmazása előnyös. A reakciót oldószerben, valamely halogénhidrogénsavat lekötő szer jelenlétében folytathatjuk le. Savlekötőszerként elsősorban tercier amin, pl. piridin, pikolin, trietilamin vagy dimetilanilin alkalmazható. Ezek a savlekötőszerek egyúttal oldószerként 60 is alkalmazhatók. Lefolytathatjuk a reakciót azonban más, a reakció szempontjából közömbös oldószer, mint éter, benzol, toluol, xilol vagy tetrahidrofurán, mint reakcióközeg alkalmazásával, az említett savlekötőszer ekvimolekuláris vagy ezt meghaladó mennyiségének je-65 lenlétében is. A reakció általában szobahőmérsékleten 2
