163434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamin típusú, új alkaloid-észterek és optikailag aktív izomerjeik, valamint ezek sói előállítására
11 163434 12 történő forralás után az oldatot csökkentett nyomáson kb. 20 ml-re besűrítjük. A sűrítményhez 500 ml desztillált vizet adunk és a feldolgozást a 8. példa a) pontja szerint végezzük. Kitermelés: 0,86 g (+ )-apovinkaminsav-etilészter (76,7%). Op.: 144 °C (Boetius). [og? = +113 (c = 1, piridinben). 9. példa ( + ) -Apovinkaminsav-etilészter-brómhidrát A 4. példa szerint járunk el, azzal a változtatással, hogy kiindulási anyagként (+ )-apovinkaminsav-etilésztert használunk. Kitermelés: 75,4% ( + )-apovinkaminsav-etilészter-brómhidrát. Op.: 238—239 °C (Boetius). [ago = + 63,8 (c = 1, piridinben). 10. példa ( + ) -Apovinkaminsav-etilészter-tartarát 0,4 g (0,00114 mól) ( + )-apovinkaminsav-etilésztert 48 ml 50 °C-os metilalkoholban feloldunk, majd jeges vízzel + 5 °C-ra lehűtjük és 1,2 ml 75%-os vizes metilalkohol 15%-os borkősavas oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot csökkentett nyomáson 3 ml-re betöményítjük, 10 ml etiléterben feloldjuk, majd 0—2 °C hőmérsékleten 8—10 órán át kristályosodni hagyjuk. A kivált terméket leszűrjük, 1—2 ml etiléterrel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk. Kitermelés: 0,3587 g ( + )-apovinkaminsav-etilésztertartarát (62%). Op.: 103—104,5 °C (Boetius). [<x]g = + 77,55 (c = 1, piridinben). 11. példa ( + ) -Apovinkaminsav-etilészter-rodanát 0,4 g (0,00114 mól) (+ )-apovinkaminsav-etilésztert 0,8 ml jégecet és 3,2 ml metilalkohol elegyében feloldunk, az oldathoz ezután 2,4 ml vizet és cseppenként 0,4 ml 50 %-os vizes ammóniumrodanid oldatot adunk. Szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, közben kapargatjuk a lombik falát a kristályosodás elősegítése céljából. A kristályos oldatot ezután 0—2 °C hőmérsékleten 8—10 órán át tartjuk. A kivált kristályokat leszűrjük. 1—2 ml etiléterrel átmossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk. Kitermelés: 0,2703 g ( + )-apovinkaminsav-etilészter-rodanát (55,6%). Op.: 172—174 °C (Boetius). [aJD° = +77,03 (c = 1, piridinben). 12. példa ( + ) -Apovinkaminsav-etilészter 1 g (0,028 mól) ( -)-vinkamint (Op.: 231 °C Boetius; [a]g, = -40,0 °C melegítés közben 0,41 g (0,007 mól) káliumhidroxid jelenlétében 25 ml metanolban feloldunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk, majd az oldatot lehűtjük, ecetsavval közömbösítjük, miközben a (+ )-vinkaminsav kiválása megindul. Az oldatot 0—2 °C hőmérsékleten 12—14 órán át kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat leszűrjük. Kitermelés: 0,95 g ( + )-vinkaminsav (98%). Op.: 257 °C (Boetius). 5 MD = + 85,2 (c = 1, n/10 nátriumhidroxidban). A kapott ( + )-vinkaminsavat 40 ml vízmentes etanol és 3 ml 97 %-os kénsav elegyében feloldjuk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 8 órán át forral-10 juk. Az észterezési reakciót a 8. példa a) változata szerint vékonyréteg kromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. A reakció befejeződése után az oldatot lehűtjük, csökkentett nyomáson 7 ml-re bepároljuk és 100 ml desztillált vízzel összerázzuk. Az oldat pH-értékét 10%-15 os vizes nátriumhidroxid oldattal 8,5-re állítjuk be. A csapadékos oldatot 5 X 30 ml diklórmetánnal kivonatoljuk. A diklóretános fázisokat egyesítjük, majd vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos mara-20 dékot 15 ml vízmentes etanolban oldjuk, a ( — )-apovinkaminsav-etilészter kristályosodása azonnal megindul. Az oldatot 0—2 °C hőmérsékleten 8—10 órán át kristályosodni hagyjuk, a kivált kristályokat leszűrjük, mossuk, szárítjuk. 25 Kitermelés: 0,71 g (— )-apovinkaminsav-etilészter (75%). Op.: 153 °C (Boetius). Mg = -112,5 (c = 1, piridinben). 30 13. példa ( — ) -Apovinkaminsav-etilészter-brómhidrát A 4. példa szerint járunk el, azzal a változtatással, hogy kiindulási anyagként (— )-apovinkaminsav-etil-35 észtert használunk. Kitermelés: 44,6% ( — )-apovinkaminsav-etilészter-brómhidrát. Op.: 239—241 °C (Boetius). Mi5 = - 56,94 (c = 1, piridinben). 40 14. példa ( —) -Apovinkaminsav-etilészter-rodanát A 11. példa szerint járunk el, azzal a változtatással, 45 hogy kiindulási anyagként (— )-apovinkaminsav-etilésztert használunk. Kitermelés: 75,9% ( — )-apovinkaminsav-etilészter-rodanát. Op.: 175—177 °C (Boetius). 50 [a]g = - 66,9 (c = 1, piridinben). 15. példa ( ± ) -Apovinkaminsav-etilészter 55 1 g (0,0028 mól) ( + )-vinkamint 25 ml metanolban melegítés közben oldunk 0,41 g (0,007 mól) káliumhidroxid hozzáadásával. Az oldatot 8 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk, amikor a vinkamin metilészter csoportja elszappanoso-60 dik. A 8. példa a) változatában leírt vékony rétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük az elszappanosodás mértékét, a keletkezett ( ± )-vinkaminsav a startvonalon marad. (Rf = 0). A teljes elszappanosodás után az oldatot lehűtjük 65 és jégecettel semlegesítjük. Az oldatból a (± )-vinkamin-6
