163414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-alkil- és 20- alkil-12,14-dihidro-prosztaglandin E2 és F2 alfa-származékok előállítására

19 163414 20 13. példa 110 mg 16,20-dimetil-9oc-hidroxi-lla,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsavnak 8 ml 2: 1 arányú ecetsav-víz eleggyel képezett oldatát argon-atmoszférában 3,5 órán át 42 °C-on keverjük. A reakcióterméket a 8. példában leírt módon dolgozzuk fel. A nyersterméket a 8. példában ismertetett vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A 16,20-dimetil-9a,lla,15-trihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav két C—15 epimerjét kapjuk. Az egyes epimerek NMR spektruma (deutero-acetonban) az alábbi jellemző sávokat mutatja (ő értékek): 5,2—5,7, multiplett, 4 olefines proton; 3,3—4,2, széles multiple«, 3 proton a hidroxil-csoport mellett és 4 lecserélhető proton; 0,9, multiplen, metil-triplett és metil-dublett. A két C—15 epimer Rf

értéke 0,3 és 0,4 (20: 10: 1 arányú benzol-dioxán-ecetsav elegyben). Kitermelés: P. izomer 32 %; KP izomer 20 %. A kiindulási anyagként felhasznált bisz-(tetrahidropiranil-étert) a 4. példa 2. részében ismertetett eljárás szerint állítjuk elő azzal a változtatással, hogy kiindulási anyagként dimetil-2-oxonon-8-enil-foszfonát helyett 4,3 g dimetil-metil-foszfonátból és 3,0 g etil-2-metil-heptanoátból előállított dimetil-2-oxo-3-metil-oktil-foszfonátot alkalmazunk. F. p. 104—109 °C/0,1 Hgmm. A reakció-sorozat az alábbi közbenső termékeken keresztül játszódik le: 2,3,3a/S,6a/3,-tetrahidro-4/S-(4-metil-3-oxonon-l-enil)-2-oxo-5a-(p-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán, Rf

= kb. 0,7 (1: 1 arányú etilacetát-n-hexán elegyben), o.p. 140—141 °C; 2,3,3a/36a/3-tetrahidro-4jff-(3-hidroxi-4-metil-non-l-enil)-2-oxo-5a-(p-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjei, Rf

= 0,45 és 0,55 (1: 1 arányú etilacetát-toluol elegyben); 2,3,3a/S,6a/?-tetrahidro-5a-hidroxi-4/?-(3-hidroxi-4--metil-non-1 -enil)-2-oxo-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keveréke, Rf

= 0,18(19: 1 arányú metilénklorid-metanol elegyben); 2,3,3a/?,6a/3-tetrahidro-4/S-[4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-non-l-enil]-2-oxo-5a-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keveréke, Rf

= = 0,53 (19:1 arányú metilénklorid-metanol elegyben); 2,3,3a/3,6a/3-tetrahidro-2-hidroxi-4/3-[4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-non-l-enil]-5«-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keveréke, Rf

= = 0,39 (19:1 arányú metilénklorid-metanol elegyben); 16,20-dimetil-9a-hidroxi-1 la, 15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav, Rf

= = 0,62 (9:1 arányú metilénklorid-metanol elegyben). 14. példa 110 mg 20-etil-9-oxo-lla,15-bisz-(tetrahidropirán-2--il-oxi(-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsavnak 1,5 ml 2 :1 arányú ecetsav-víz eleggyel képezett oldatát 45 °C-on 4 órán át keverjük. Az oldószereket ledesztilláljuk, a maradékot 5 ml híg nátriumhidrogénkarbonátoldattal hígítjuk és az oldatot 3 X 2 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat elöntjük. A vizes oldatot 2 n vizes oxálsav-oldattal pH = 3—4 értékre savanyítjuk és a megsavanyított oldatot 4 X 5 mb éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat 1: 1 arányú konyhasó-oldat/ víz eleggyel mossuk, majd szárítjuk. Az éter ledesztillálása után kapott maradék nyers 20-etil-9-oxo-lla,15--dihidroxi-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsavból áll. A nyersterméket Mallinkrodt CC—4 típusú szilikagél-5 oszlopon történő kromatografálással és 20—100% acetontartalmú aceton-kloroform elegyekkel végrehajtott aluálással tisztítjuk. A kapott tiszta termék Rf értéke 0,3 (40:20:1 arányú benzol-dioxán-ecetsav elegyben). A termék NMR spektruma az alábbi jellemző 10 sávokat mutatja (ő értékek) : 5,35—5,52, multiplen, 4 olefines proton; 5,15—5,1, multiplen, 3 lecserélhető proton; 4,0—4,2 multiplen, 2—H—C—OH 15 | 0,85, triplett, metil-csoport. Kitermelés: 30%. A kiindulási anyagként felhasznált 9-oxo-bisz-(tetrahidropiranil-étert) a következőképpen állíthatjuk elő: 20 270 mg 20-etil-9ac-hidroxi-lla,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsavnak 5 ml acetonnal képezett oldatához —5 °C-on 0,163 ml perc múlva előbb 1 csepp izopropanolt, majd 20 ml etilacetátot adunk hozzá. Az oldatot 1: 1 arányú telített 25 só-oldat/víz eleggyel mossuk és szárítjuk. Az oldószerek ledesztillálása után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluáló oldószerként 1: 1 arányú éter-petroléter(f.p. 40—60 °C) elegyet alkalmazunk. Átlátszó olaj alakjában 20-etil-9-oxo-l la,15-bisz-(tetrahidropirán-2-30 -il-oxi)-5-cisz-l3-transz-prosztadiénkarbonsavatkapunk. Rf

= 0,5 (1: 1 arányú etilacetát-benzol elegyben). 15. példa 35 20-vinil-9-oxo-lla,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5--cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsavnak 2,6 ml 1: 1 arányú ecetsav-víz eleggyel képezett oldatát 50 °C-on argon-atmoszférában 2,4 órán át keverjük. A nyersterméket a 2. példában leírt módon izoláljuk. A nyers-40 terméket Mallinkrodt CC—4 szilikagélen történő kromatografálással és 20—40% acetontartalmú aceton-ciklohexán elegyekkel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott termék a 20-vinil-lla,15-dihidroxi-9-oxo-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsav két C—15 epi-45 merjenek keverékéből áll. Rf

= 0,5 és 0,6 (3 % ecetsavat tartalmazó ecetsav-etilacetát elegyben). Kitermelés: 26% (keverék). A kiindulási anyagként felhasznált bisz-(tetrahidropiranil-étert) a következőképpen állíthatjuk elő: 50 97,2 mg 20-vinil-9<x-hidroxi-lla,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5-cisz-13-transz-prosztadiénkarbonsavnak 1,8 ml-káliumpermanganátról desztilált-acetonnal képezett oldatát keverés közben argonatmoszférában —10 °C-ra hűtjük és 59 /xl 8 n krómsavat adunk 55 hozzá. A reakcióelegyet 20 percen át — 5 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 50 fxl izopropanolt adunk hozzá. Az acetont vákuumban szobahőmérsékleten ledesztilláljuk és a maradékot 5 ml etilacetát és 5 ml 1:1 arányú telített konyhasó-oldat/víz elegy között 60 megoszlatjuk. A vizes réteget elválasztjuk és 3 X 5 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat 3 ml 1:1 arányú telített só-oldat/víz eleggyel mossuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat Mallinkrodt CC—4 szilikagélen történő 65 kromatografálással és 50% étert tartalmazó éter-pet-10