163408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-norszteroidok előállítására
3 163408 4 állítását sematikusan illusztráljuk. A védeni kívánt eljárás az A), B), C), D) és E), illetve F) és G) lépésekből áll. Az 1. reakció-sémában szereplő képletekben JR. 1, R 2, R3 , R 4 , R 5 , R és M jelentése a fent megadott. A képletsorban csak részképleteket közlünk, minthogy a szerkezet maradék része a reakcióban nem vesz részt, vagy a reakció folyamán előbb átalakul, majd az eredeti szerkezetté alakul vissza. Megjegyezzük, hogy a D-gyűrűnek az M csoport által jelölt maradék része az eljárási körülmények mellett változatlan csoportokat hordozhat, pl. a 17-a-helyzetben alkil-csoportokat (pl. metil-, etilvagy propil-csoportot), a 17/3-helyzetben alkoxi-csoportokat (pl. metoxi- vagy etoxi-csoportot) vagy legfeljebb 8 szénatomos alkanoiloxi- vagy aroiloxi-csoportokat (pl. acetoxi, propioniloxi- vagy benzoiloxi-csoportot). Megjegyezzük, hogy a katalitikus hidrogénezési lépés előtt nem vihetünk be a molekulába telítetlen csoportokat, pl. a 17«-helyzetbe alkenil-csoportot (pl. vinil- vagy allilcsoportot) vagy alkinil-csoportot (pl. etinil- vagy propargil-csoportot). Amennyiben a 17/?helyzetben szekunder hidroxi-csoportot tartalmazó vegyületek előállítása a cél, a fenti reakció-sorozat folyamán e csoportot meg kell védenünk (pl. alkoxi- vagy aciloxi-csoporttá alakítással), majd a védőcsoportot az eljárás utolsó lépésében önmagában ismert módon eltávolíthatjuk. A 17 helyzetben elhelyezkedő oxo-csoportot a reakció folyamán nitrogén-származékká alakíthatjuk, melyből az oxo-csoportot a reakció-sorozat vége előtt visszaalakíthatjuk. A leírásban és az igénypontokban használt „kisszénatomszámú alkilcsoport" kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-—5 szénatomos, telített szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, izopropil-, butilcsoport és hasonlók). A „primer alkil-csoport" szabad vegyértékét tartalmazó szénatomjához legalább két hidrogénatom kapcsolódik. A „monociklikus karbociklikus aril-csoport" fenil- vagy helyettesített fenilcsoport lehet. A helyettesített fenil-csoport tetszés szerinti, helyettesítésre alkalmas helyzetéhez egy vagy több, azonos vagy különböző szubsztituens kapcsolódik. Az aril-csoport pl. kisszénatomszámú alkil-csoportokkal (pl. metil-, etil-csoporttal stb.), éterezett hidroxi-csoporttal (pl. kisszénatomszámú alkoxicsoporttal, pl. metoxivagy etoxi-csoporttal stb.) lehet helyettesítve. A „monociklikus karbociklikus aril-(kisszénatomszámú) alkilcsoport" [pl. fenil-(kisszénatomszámú)] alkil-csoport (pl. benzil-, 1-feniletil-, 2-feniletil-csoport stb.) lehet. A „szénhidrogén-csoport" kifejezésen egyvegyértékű, kizárólag szénből és hidrogénből álló csoportok értendők. Az „alifás szénhidrogén-csoportok" telítettek vagy telítetlenek lehetnek (pl. alkil-csoportok vagy olefin- vagy acetilénszerű télítetlenséget tartalmazó alifás csoportok). Az „acil-csoport" kifejezés legfeljebb 6 szénatomos szénhidrogén-karbonsavakból deriválható csoportokra vonatkozik, pl. kisszénatomszámú alkánkarbonsavakból (pl. ecetsavból, propionsavból, vajsavból) a karboxicsoport hidroxi-csoportjának eltávolítása után visszamaradó csoport. Találmányunk tárgya — mint a fentiek során már említettük — javított eljárás 10-(3-helyettesített-alkil)-dezA-szteroidoknak gyógyászatilag értékes 3-oxo-19--nor-zl4 -szteroidokká történő átalakítására. A találmányunk szerinti eljárás segítségével értékes szteroidvégtermékeket rendkívül jó kitermeléssel állíthatunk elő. Az előállítható szteroid-végtermékek egyik különösen előnyös képviselője a norgesztrél (13/?-etil-17a-etinil-17/?-hidroxi-gon-4-én-3-on). E vegyület előállításá-5 nál a 17a-helyzetbe az eljárás valamely alkalmas szakaszában etinil-csoportot kell bevinnünk. Az etinilcsoportnak a szteroid-gyűrűbe jó kitermeléssel való bevitele kényes művelet és a szintézis későbbi lépései során így a kitermelés jelentősen romlik. A 17a-etinil-10 -származékok előállítását a találmányunk szerinti eljárás jelentős mértékben megkönnyíti azáltal, hogy e csoportot a szintézis befejezése előtt több stádiumban bevihetjük a molekulába a jelentős veszteségek elkerülése mellett. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál 15 alkalmazott viszonyok mellett ugyanis az etinil-csoport stabil. Eljárásunk további előnye, hogy a melléktermékek képződését nagymértékben visszaszorítjuk és ezáltal az elválasztási és tisztítási módszerek egyszerűbbé válnak. A kívánt végtermékek jó kitermelése a mellék-20 termék-képződés kiküszöbölésének is köszönhető. A találmányunk tárgyát képező eljárás egyes lépéseit a szakember számára megfelelő részletességgel a következőkben ismertetjük. Az 1. reakció-sémában (II) álta-25 lános képlettel ábrázolt kiindulási anyagokat a későbbiekben ismertetésre kerülő eljárásokkal állíthatjuk elő. E vegyületek benz(e)indén-származékoknak és dezA-szteroidoknak egyaránt nevezhetők és a leírásban mindkét megjelölést használjuk. 30 A (III) általános képletű enolétereket az A) és B) lépésből álló módszerrel állíthatjuk elő. A (II) általános képletű dezA-szteroidokat az 1. reakció-séma A) lépése szerint a (IV) általános képletű új vegyületekké ciklizáljuk. A gyűrűzárást előnyösen hő alkalmazása mellett ás-35 ványi sav (pl. kénsav, vagy hidrogénhalogenidek pl. sósav) vagy szerves sav (előnyösen arilszulfonsavak, pl. benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav) jelenlétében végezhetjük el. A gyűrűzárási reakció előnyösen inert szerves oldószerben (pl. szénhidrogénekben, pl. benzol-40 ban vagy toluolban) hajtható végre. A reakciót előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben végezhetjük el, azonban adott esetben alacsonyabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. Amenynyiben a (II) általános képletű dezA-szteroidokban levő 45 R4 = — OR 6 csoportban R 6 hidrogénatomot jelent, a gyűrűzárást oly módon végezhetjük el, hogy a (II) általános képletű vegyületeket kizárólag hő, vagy egyedül a fent említett savak, vagy hő és sav együttes hatásának vetjük alá. 50 A (III) általános képletű enolétereket az 1. reakcióséma B) lépése szerint a (IV) általános képletű diének szelektív hidrogénezésével állíthatjuk elő. A hidrogénezést előnyösen nemesfém-katalizátor (pl. palládium, 55 platina, ródium, előnyösen palládium) jelenlétében végezhetjük el. A katalizátort előnyösen megfelelő hordozóra lecsapott alakban alkalmazhatjuk; hordozóként célszerűen szenet használhatunk. A hidrogénezést előnyösen inert szerves oldószer (előnyösen szénhidrogé-60 nek, pl. benzol vagy toluol) jelenlétében hajthatjuk végre. A Zl5,10 )-kötés számottevő hidrogéneződésének elkerülése céljából előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson dolgozhatunk. Általában 10— 80 °C-on és 1—6,8 atm. nyomáson hidrogénezhetünk. 65 A hidrogénezést bázikus körülmények között kell végre-2
