163385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino- 1béta-D-ribozil-4-imidazol-karboxamidok ciklofoszforsav-származékainak előállítására
7 163385 8 beáló anyag mintegy 90%-át tartalmazza. Aktív szenes adszorpcióval történő sömentesítés és 50: 50: 1 arányú etanol-víz-ammónia eleggyel való eluálás után 450 mg (80%) kromatográfiásan tiszta karboxietil-AICAR-3',5'- MP-ammóniumsót kapunk. A termék jellemzőit a II. 5 táblázatban foglaltuk össze. Az eljárást megismételtük oly módon, hogy propiolakton helyett propioszultont, illetve butirolaktont használtunk, amikoris a megfelelő szulfoxipropil-, illetve karboxipropil-vegyületeket kaptuk. 10 4. példa Karbometoxietil-AICAR-3',5'-MP (n = 2; A — —COR'; R' = —OCH3) 15 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az 5-amino-1 /?-D-ribozil-4-imi dazol-karboxamidok (I) általános képletű cinklofoszforsav-származékainak előállítására, ahol R hidrogénatomot vagy egy —(CH^)a—A általános képletű csoportot jelent, amely utóbbiban n jelentése 2 vagy 3, A jelentése —S03 H vagy —COR' csoport, ahol R'hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoportot vagy propionamidocsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholRhidrogénatomtól eltérő szubsztituens, inozin-3',5'-monofoszforsavat egy (II) általános képletű vegyülettel, ahol n jelentése a fenti és X jelentése = CO vagy = S02 csoport, reagáltatunk, a kapott vegyületet erős lúggal melegítjük, és kívánt esetben a kapott karbonsavat önmagában ismert módon észterezzük, vagy propionamiddá alakítjuk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, diciklohexilkarbodiimidet adunk az oldathoz. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, azután 25 ml vizet adunk hozzá, majd 30 percig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, végül éterrel extraháljuk, és a vizes fázist tisztára szűrjük. A terméket nátrium fázisú Dowex-50 ioncserélőn nátriumsóvá alakítjuk és fagyasztva szárítjuk. 350 mg (94%) terméket kapunk, amelynek tulajdonságait a II. táblázatban mutatjuk be. 5. példa Propionamidokarboxietil-AICAR-3',5'-MP (n = 2; A=—COR'; R' =propionamido-csoport) 250 mg karbometoxietil-AICAR-3',5'-MP-t szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltatunk 1 ml n propilaminnal és 30 mg n-propilaminhidrokloriddal. A kapott propionamido-származékot Whatmann 3 MM papíron 7:2: 1 arányú izopropanol-víz-ammónia futtatószerrel kromatografálva tisztítjuk. A termék sajátságait a II. táblázatban mutatjuk be. ahol az R szubsztituens hidrogénatom, inozin-2'-0--acetil-3',5'-monofoszforsavat egy poláris szerves oldószerben először legalább ekvimoláris mennyiségű alkálifémhidriddel, majd a kapott vegyületet monoklórdimetilészterrel reagáltatjuk, és a kapott N'-metoximetil-inozin-2'-0-acetil-3',5'-monofoszfátot erős lúggal melegítjük, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az R szubsztituens hidrogénatom, 5-amino-l/?-D-ribozil-4-imidazolkarboxamid-5'-foszforsavat és morfolino-N,N-diciklohexilkarboxamidiniumsót piridin-víz elegyben oldunk, a vizet eltávolítjuk, és a kapott vegyületet 30—115 CC hőmérsékleten legalább két mólekvivalens diciklohexilkarbodiimiddel reagáltatjuk. 2. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót a (II) általános képletű vegyülettel 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. 5 10 268 mm-nél 104 extinkciós egységet képviselő menynyiségű karboxietil-AICAR-3',5'-MP piridiniumsót olajszivattyúval létesített vákuumban 20—20 ml száraz piridinnel kétszer bepárolva vízmentesítünk, a maradé- 20 kot 10 ml vízmentes metanolban oldjuk, és 550 mg //. tábt UV-extinkció Vegyület semleges 0,05 mól foszfát puffer (pH7) savanyú 0,1 n HCl lúgos 0,1 n NaOH max. min. max. min. max. min. Karboxietü-262,5 225 265 254 264 222,5 -AICAR-245 220 -3',5'-MP Karbometoxietil-263,5 223,5 266 254 264,5 -AICAR-3',5'-MP 245,5 219,5 n-propionamido-263,5 221,5 266,5 253,5 265,5 — -karboxietil-245 217,5 -AICAR-3',5'-MP Szulfoxipropil-262.5 227,5 262 257 262,5 235,5 //. táblázat UV-extinkció UV-extinkció hányadosok Elektroforetikus mozgékonyság Kro-Vegyület semleges 0,05 mól foszfát puffer (pH7) savanyú 0,1 n HCl lúgos 0,1 n NaOH semleges - savanyú Elektroforetikus mozgékonyság az ol-Vegyület semleges 0,05 mól foszfát puffer (pH7) savanyú 0,1 n HCl lúgos 0,1 n NaOH 250 260 280 2S0 290 26Ö~ 250 ~26Ö 280 260 290 ~26Ö Elektroforetikus mozgékonyság dószermax. min. max. min. max. min. 250 260 280 2S0 290 26Ö~ 250 ~26Ö 280 260 290 ~26Ö Elektroforetikus mozgékonyság (Rf) Karboxietü-262,5 225 265 254 264 222,5 0,81 0,54 0,14 0,98 0,73 0,31 1,80 0,25 -AICAR-245 220 -3',5'-MP Karbometoxietil-263,5 223,5 266 254 264,5 — 0,81 0,60 0,20 0,98 0,73 0,34 0,92 0,75 -AICAR-3',5'-MP 245,5 219,5 n-propionamido-263,5 221,5 266,5 253,5 265,5 — 0,81 0,61 0,19 0,98 0,79 0,35 0,86 0,78 -karboxietil-245 217,5 -AICAR-3',5'-MP Szulfoxipropil-262,5 227,5 262 I 257 262,5 235,5 0,79 0,56 0,20 1,0 0,71 0,34 1,87 0,39 -AICAR-3',5'-MP 245 1 226 * A oldószer: izopropanol, koncentrált ammóniumhidroxid és víz 7 : 1: 2 arányú elegye 55 60 4
