163358. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített adenozin-származékok előállítására
3 163358 4 Az ily módon készített (I) általános képletű adenozinszármazékokat a reakcióelégyből könnyen elkülöníthetjük. A 2-helyettesített adenozin-származékökat például úgy izolálhatjuk és tisztíthatjuk, hogy a reakcióelegyet eredeti állapotában, vagy semlegesítés után betöményítjük, ezt követően a bepárlási maradékot egy alkalmas oldószerből, pl. vízből átkristályosítjuk. A végterméket rendszerint szabad bázisként kapjuk, ezek szükséges vagy kívánt esetben a szokásos módon átalakíthatók farmakológiailag elfogadható sóikká, pl. hidrokloriddá, szulfáttá, citráttá stb. A találmány szerinti eljárás lefolytatása egyszerű és nagy hozammal eredményezi a találmány szerinti vegyületeket. A találmány szerinti egy vagy több adenozin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények szokásos, önmagukban ismert módszerekkel por, kapszula, pirula és injekció alakjában készíthetők el. Felnőtt emberek szívkoszorúér-szűkületének kezelése céljából orális adagolás esetén például a találmány szerinti vegyületek megfelelően hatásos napi dózisa rendszerint 1— 500 mg; bár a tünetektől függően nagyobb, vagy kisebb napi dózis is hatásos lehet. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák kapcsán szemléltetjük, anélkül azonban, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. A példákban a súlyrészek és térfogatrészek közötti viszony megfelel a grammok és milliliterek közötti viszonynak. 1. példa 0,96 súlyrész 5-amino-l-(/3-D-ribofuranoz|l)-4-imidazolkarbonitril (a következőkben AICN-ribözid), 1,2 súlyrész benzonitril és 32 térfogatrész 20%-os metanolos ammóniaoldat elegyét zárt edényben 15 órán 180 °C-on tartjuk. Az oldatot lehűtjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 5 ml etanolt adunk. Az így keletkezett kristályokat leszűrjük és vízből átkristályosítjuk, 0,353 súlyrész 2-feniladenozint kapunk színtelen tűalakú kristályok alakjában. A termék 228—229 °C-on olvad, kitermelés: 36%. Analízis a C16 H 17 0 4 N 5 összegképlet alapján: számított: talált: ,128 _ C: 55,97%, H: 4,99%, N: 20,40%, C: 55.63%, H: 4,86%, N: 20,43%. faló =—0,3 °C (c = 1,0, dimetilformamidban). Ultraibolya abszorpciós spektrum: A 0>1 n HC1 270 ma (e = 16 200), 294 ma (váll), lezajlása után az elegyet 100 súlyrész vízbe öntjük, majd az oldat pH-ját normál sósavoldattal 6-ra állítjuk be. Az így keletkezett oldatot csökkentett nyomáson 30 térfogatrészre betöményítjük és hűtőszekrényben állni 5 hagyjuk. 1,03 súlyrész 2-feniladenozint kapunk színtelen kristályok alakjában. A termék megegyezik az 1. példában kapott vegyülettel. 10 35 40 3. példa 1,2 súlyrész AICN-ribozid, 0,815 súlyrész 4-nitrobenzonitril és 30 térfogatrész 20%-os metanolos ammóniaoldat elegyét zárt edényben 200 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet az 1. példában leírtakhoz hasonló 15 módon dolgozzuk fel, így 0,745 súlyrész 2-(4-nitrofenil)-adenozint kapunk sárga, tűalakú kristályok alakjában. A termék 265 °C-on olvad. Kitermelés: 38 %. Analízis a C16 H 16 0 16 N 6 összegképlet alapján: 20 számított: C: 49,50%, H: 4,15%, N: 21,64%, talált: C: 49,65%, N:4,08%, N: 21,53%. MD — +7 > 5 ° ( c = 1.0, dimetilformamidban). 25 Ultraibolya abszorpciós spektrum: A ^í.^^:1 264 ma (e = 15 500), 315 ma (e = maximum = 13 200), m * H2 ° 217.5 ma (e = 22 400), 262 ma (e ; JU maximum _j 7 .Jg. 318 ma (e = 11 200), A°'ln NaOH 220,5 ma (e =20 700), 263 ma (e = maximum 4. példa = 16 900). 320 ma (e = 10 200). maximum 1 rész (súlyrész) AICN-ribozid, 1 súlyrész p-metoxi-benzonitril és 15 térfogatrész 20%-os metanolos ammóniaoldat elegyét 16 órán keresztül zárt edényben 180 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet az 1. példában 45 leírtakhoz hasonló módon dolgozzuk fel és így 0,50 súlyrész 2-(p-metoxifenil)-adenozint kapunk, színtelen, tűalakú kristályok alakjában; a termék 250 °C-on olvad, kitermelés: 32%. Analízis a C17 H 19 0 5 N 5 összegképlet alapján: 50 számított: C: 54,68%, H: 5,13%, N: 18,76%, talált: C: 54,48%, H: 5,12%, N: 18,78%. maximum 283,5 ma (e = 23 400), 268 ma (e= = 14 300), ^ 0,1 n NaOH2835 m[x (e =2 4 100), 268 ma (e= maximum 2. példa : 14 300). 55 60 1,15 súlyrész fémnátrium 100 térfogatrész etanollal tószült oldatához 2,4 súlyrész AICN-ribozidot és 2,06 súlyrész benzonitrilt adunk. Az elegyet 16 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció Ultraibolya abszorpciós spektrum: AH 2 0 max 253 ma, 289 ma, ^ 0,1 n HCl 2?4 m[x> 306 ma _ max 5. példa 1 súlyrész AICN-ribozid, 1,2 súlyrész 3,4,5-trimetoxi-berizonitril és 20 térfogatrész 20%-os metanolos am-65 móniaoldat elegyét zárt edényben 20 órán keresztül 2
