163353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,11-dihiro-dibenzo [b,e][1,4]oxazepin - és - tiazepin-5-karbonsav-származékok előállítására

9 163353 10 tához 5—6°-on hozzácsepegtetjük 8,3 g foszforpentaklorid 50 ml benzollal készült oldatát. A reakciókeveréket 1 óra hosszat 30°-on keverjük, 5,0 g nátriumhidroszulfitot adunk hozzá, és szűrjük. A szüredéket vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 200 ml forró petroléterben feloldjuk. Aktívszénnel kezeljük, és szűrjük. A szüredéket 10°-ra lehűtve 10,3 g (93%) fehér kristályos savklorid válik ki. Olvadáspontja 76—77°. A kristályokat 100 ml kloroformban feloldjuk, és az oldatot •ozzácsepegtetjük 4,64 g 2-(dietilamino)-etilaminés 6,0 g •rietilamin 50 ml kloroformmal készült oldatához. A re•kciókeveréket 7 óra hosszat visszafolyatás közben for•aljuk, majd lehűtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, vákuumában bepároljuk, és 20 ml 2-propanolban oldott 3,0 g pxálsavat adunk hozzá. Lehűtés közben 10,1 g fehér Kristályos cím szerinti termék válik ki. Olvadáspontja F180—182° (bomlik). 5. példa 4-{3-[5,ll-Dihidro-7-(trífluormeíil)-dibenz [b, ej [1, 4] oxazepin-5-il]-l-propionií}-l-piperazin-etanol-maleát Az 1. példa szerint előállított 6,64 g 5,ll-dihidro-7--(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4]oxazepin-5-propionsav és 2,5 g 1-piperazinetanol 100 ml o-xilollal készült oldatát 10 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, miközben a vizet Dean-Stark-féle vízcsapdával azeotróp módon eltávolítjuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml hexánnal eldörzsöljük, a hexánt dekantáljuk, a félig szilárd maradékot 30 ml acetonitrilben feloldjuk, és hozzáadjuk 3,2 g maleinsav 15 ml acetonitrillel készült oldatát. Állás közben 7,3 g fehér anyag válik ki, ezt 120 ml forró propanolból átkristályosítva 6,2 g fehér kristályos cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 158—160° (bomlik). 6. példa 4-{2-[5,ll-Dihidro-7-klór-dibenz[b,e] [1,4]dazepin-5-il]-acetil}-a.-metil-l-piperazin-etanol-10-oxid-maleát 36,2 g 5,ll-dihidro-7-klór-dibenz[b,e][l,4]tiazepin, 250 ml metiletilketon, 0,5 g rézbronz és 16,0 g porított nátriumhidroxid szuszpenziójához fél óra alatt hozzácsepegtetünk 15,1 g klóracetonitrilt. A keveréket 10 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és szűrjük. A szüredéket vákuumban az összes illó anyag eltávolítására bepároljuk, és a maradékot hexánból átkristályosítjuk. így 24,2 g 5,ll-dihidro-7--klór-dibenz[b,e][l,4]tiazepin-5-acetonitrilt kapunk. Olvadáspontja 117—120°. A kapott 24,2 g 5,ll-dihidro-7-klór-dibenz[b,e][l,4] tiazepin-5-acetonitrilt 1200 ml vízmentes dioxánban feloldjuk, és 800 ml 30%-os metanolos hidrogénkloridot adunk hozzá. Az oldatot 72 óra hosszat keverjük, majd 30 ml vizet adunk hozzá, és még fél óra hosszat keverjük, vákuumban 400 ml-re töményítjük, szűrjük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradék állás közben megszilárdul. 300 ml hexánból átkristályosítva 20,5 g 5,ll-dihidro-7-klór-dibenz[b,e][l,4]tiazepin-5--ecetsav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 68—70°. Ezt az anyagot 2200 ml metanolban oldjuk, és hozzáadjuk 5,6 g káliumhidroxid 300 ml vízzel készült oldatát. Az oldatot 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 600 ml vízben oldjuk, az oldatot hűtjük, és 2%-os sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrőn elválasztjuk, és 600 ml benzolban oldjuk. Az oldatot aktívszénnel kezeljük, majd 600 ml 2%-os vizes nátriumhidroxid oldattal extraháljuk. A kivonatokat aktívszén-5 nel kezeljük, Hyflo-t adunk hozzá, szűrjük, és a szüredéket 2%-os sósavval megsavanyítjuk, és benzolból átkristályosítva 15,1 g 5,ll-dihidro-7-klór-dibenz[b,e][l,4]tiazepin-5-ecetsavat kapunk. 9,1 g 5,ll-dihidro-7-klór-dibenz[b,e][l,4]tiazepin-5-10 -ecetsav 500 ml 95%-os etanollal készült oldatához 3,00 g 31,9%-os hidrogénperoxidot adunk, és az oldatot 10 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Vákuumban bepárolva 14,2 g félig szilárd anyag marad vissza. Ezt 400 ml forró hexánból átkristályosítva 12,4 g 15 5,1 l-dihidro-7-klór-dibenz[b,e][l,4]tiazepin-5-ecetsav-10-oxidot kapunk. Olvadáspontja 123—125°. Ezt a terméket 150 ml o-xilolban feloldjuk, és 6,4 g a-metil-1--piperazinetanol 50 ml o-xilollal készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket 10 óra hosszat azeotróp 20 vízeltávolítással visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 50 ml hexánnal eldörzsöljük, a hexánt leöntjük, a folyékony maradékot 30 ml 2-propanolban oldjuk, és hozzáadjuk 6,3 g maleinsav 20 ml 2-propanollal készült oldatát. 25 Állás közben 12,1 g fehér kristályos termék válik ki, ezt 350 ml acetonitrilből átkristályosítva 10,1 g cím szerinti maleátot kapunk. Olvadáspontja 149—151°. 7. példa 30 N-[2-(Dietilamino)-etil]-5,ll-dihidro-7-(trifluormetil) -dibenz[b,e][l ,4]tiazepin-5-butiramid-10,10-dioxid-maleát 10 ml dimetilszulfoxidban szuszpendált 2,0 g nátrium-35 cianidot 90°-on melegítünk. Keverés közben 10 perc alatt 10,3 g 5,ll-dihidro-5-(3-klórpropil)-7-(trifluormetii)-dibenz[b,e][l,4]tiazepin 20 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket 45 percig 160—165°-on melegítjük, majd 30°-ra lehűlni 40 hagyjuk, és 400 ml vízbe öntjük. A keveréket nátriumkloriddal telítjük, és 500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 200—200 ml éterrel újra extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, és szűr-45 jük. A szüredéket vákuumban bepároljuk, és a félig szilárd maradékot 350 ml forró hexánból átkristályosítjuk. 8,9 g fehér terméket kapunk. Olvadáspontja 56—64°. 400 ml hexánból újra átkristályosítva 7,9 g 5,ll-dihidro-ll-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4]tiazepin-5-50 -butironitrilt kapunk. Olvadáspontja 68—70°. 80,5 g 5,ll-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4]tiazepin-5-butironitrilt 1200 ml vízmentes dioxánban oldunk, és 800 ml 30%-os metanolos hidrogénkloridot adunk hozzá. Az oldatot 72 óra hosszat keverjük, majd 55 30 ml vizet adunk hozzá, további fél óra hosszat keverjük, vákuumban 400 ml-re bepároljuk, szűrjük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradék állás közben megszilárdul; hexánból átkristályosítva 5,11--dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4]tiazepin-5-vaj-60 sav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 97—98°. 27,3 g 97—98° olvadáspontú 5,ll-dihidro-7-(trifluormetil)-dibenz[b,e][l,4]tiazepin-5-vajsav-metilésztert 2200 ml metanolban oldunk, és hozzáadjuk 5,6 g káliumhidroxid 300 ml vízzel készült oldatát. Az oldatot 4 óra 65 hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuum-5