163352. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino-penicillánsav-származékok előállítására

3 163352 4 zőbb. Az (I) általános képletű új vegyületek — ahol R és R' jelentése a fenti — további előnye, hogy több, az ismert antibiotikumokkal szemben rezisztens törzs ellen is erős antimikrobás hatást mutatnak. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek továbbá savakkal szemben viszonylag stabilak és ezért nemcsak injekció formájában, hanem orálisan is beadhatók, a hagyományos penicillin-származékhoz hasonlóan. Az (I) általános képletű új 6-acilamino-penicillánsav-származékok — ahol R és R' jelentése a fenti — és nem-toxikus sóik a humán- és állatgyógyászatban értékes fertőzésellenes szerként alkalmazhatók. E vegyületeket a humán- és állatgyógyászatban a hatóanyagot és iners, nem-toxikus, e célra használatos szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozóanyagokat és kívánt esetben szokásos adalékanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. talkumot, keményítőt, glükózt, laktózt, szacharózt stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel állíthatjuk elő. A találmányunk szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket — ahol R és R' jelentése a fenti — többféleképpen állíthatjuk elő. Eljárásunk aj-változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket — ahol R és R' jelentése az előzőkben megadott — oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R jelentése a fent megadott) vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben X jelentése kis szénatomszámú alkoxi-csoport, pl. metoxi-, etoxi- vagy propoxi-csoport; vagy trihalogénmetil-csoport, pl. triklórmetil- vagy trifluormetil-csoport és R' jelentése a fent megadott). A reakciót előnyösen iners oldószerben (pl. vízben, metanolban, etanolban, diklórmetánban, kloroformban, dioxánban, acetonban, dimetilformamidban vagy piridinben) végezhetjük el. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat — ahol R jelentése a fenti — kívánt esetben sóik (pl. nátrium-, kálium-, trietilamin-, /S-naftalinszulfonsav-sóik stb.) alakjában is alkalmazhatjuk. A (III) általános képletű kiindulási anyagok valamelyikét — ahol R' és X jelentése a fenti — előnyösen ekvimoláris mennyiségben vagy fölöslegben alkalmazhatjuk. Előnyösen alkoholos közegben dolgozhatunk. A reakciót általában — 50 °G és + 80 CC közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen jeges hűtés és keverés közben hajthatjuk végre. X helyén trihalogénmetil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagok — ahol R' jelentése a fenti — felhasználása esetén a reakció teljessé válásához magasabb hőmérséklet és hosszabb reakcióidő szükséges. A kapott (I) általános képletű 6-acilamino-penieillánsav-származékokat — ahol R és R' jelentése a fenti — a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel izolálhatjuk. A terméket az izolálási eljárástól függően a szabad 6-acilamino-penicillánsav vagy sója alakjában kapjuk. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat — ahol R' és X jelentése az előzőkben megadott — pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely R'-NH2 általános képletű amint (mely képletben R' jelentése a fent megadott) 50 °C és 160 °C közötti hőmérséklettartományban valamely ortohangyasavészterrel vagy vízmentes Morállal reagáltatunk. Eljárásunk b) változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket — ahol R és R' jelentése a fenti — oly módon állíthatjuk elő, hogy a (IV) képletű 6-amino-penicillánsavat vagy sóját valamely (V) általános kép-5 létű karbonsavval (mely képletben R és R' jelentése a fent megadott) vagy annak valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk. A reakciót általában iners oldószerben (pl. vízben, acetonban, metiletil-ketonban, metilizobutilketonban, tetrahidrofuránban, dioxán-10 ban, dimetilformamidban, dimetilacetamidban, metilénkloridban, kloroformban, dimetilszulfoxidban) végezhetjük el. A (IV) képletű kiindulási anyagot kívánt esetben valamely sója (pl. nátrium- vagy trietilaminsója stb.) alak-15 jában is alkalmazhatjuk. Az (V) általános képletű karbonsavak — ahol R és R' jelentése a fenti — reakcióképes származékaiként, pl. a savhalogenideket, savazidokat, savanhidrideket, vegyes anhidrideket, aktív észtereket (pl. p-nitrofenil-észtereket, N-hidroxi-szuk-20 cinimid-észtereket), aktív tioésztereket, aktív tiosavanhidrideket, aktív amidokat (pl. imidazolamidokat, triazol-amidokat stb.) említjük meg. Amennyiben az (V) általános képletű karbonsavakat — ahol RésR' jelentése a fenti — alkalmazzuk, a reakciót előnyösen 25 kondenzálószer (pl. diciklohexilkarbodiimid, keténimin vagy valamely izoxazoliumsó) jelenlétében végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon is, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol R és R' jelentése az előzőkben megadott — előbb foszgénnel reagáltatunk, 30 majd a képződő N-karboxi-savanhidridet hozzuk reakcióba a (IV) képletű 6-amino-penicillánsavval. A reakciót általában — 50 °C és + 50 °C közötti hőmérséklettartományban végezhetjük el. A képződő (I) általános képletű 6-acilamino-penicillánsav-származékot — ahol 35 R és R' jelentése a fenti — a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel izolálhatjuk. A terméket az izolálás módjától függően a szabad 6-acilamino-penicillánsav vagy annak valamely sója alakjában kapjuk. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat — 40 ahol R és R' jelentése a fenti — pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a-amino-fenilecetsavat protikus oldószerben (pl. metanolban vagy etanolban) —30 °C és + 30 °C közötti hőmérsékleten valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R' 45 és X jelentése a fent megadott). Az (I) általános képletű 6-acilamino-penicillánsavszármazékokat — ahol R és R' jelentése a fenti — vagy azok sóit a szokásos módon alakíthatjuk sóikká, illetve más, nem-toxikus sóikká. 50 Az (I) általános képletű vegyületek — ahol R és R' jelentése a fenti — és nem-toxikus sóik — mint már említettük — az élő szervezetben kedvező hatást kifejtő antimikrobás-szerként alkalmazhatók. A szokásos folyékony-közeges hígítási módszerrel 55 végrehajtott in vitro teszt szerint az (I) általános képletű vegyületek — ahol R és R' jelentése a fenti — általában az alábbi minimális gátlási koncentrációkat mutatják: 0,1—0,78 y/ml Staphylococcus aureus ellen; 6,25—50 y/ml Escherichia coli ellen; 1,56—3,13 y/ml 60 Proteus törzsek ellen. A fenti értékek az ismert félszintetetikus penicillin-származék (az amino-benzilpenicillin) hatékonyságával gyakorlatilag azonosak. Az (I) általános képletű új vegyületek — ahol R és R' jelentése az előzőkben megadott — antimikrobás aktivitásának 65 erőssége és antimikrobás hatásspektrumának széfes-2